三羧酸循環(huán)（生物化學(xué)術(shù)語(yǔ)）
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三羧酸循環(huán)
本詞條是多義詞，共2個(gè)義項
生物化學(xué)術(shù)語(yǔ)
三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）是需氧生物體內普遍存在的代謝途徑。原核生物中分布于細胞質(zhì)，真核生物中分布在線(xiàn)粒體。因為在這個(gè)循環(huán)中幾個(gè)主要的中間代謝物是含有三個(gè)羧基的有機酸，例如檸檬酸（C6），所以叫做三羧酸循環(huán)，又稱(chēng)為檸檬酸循環(huán)（citric acid cycle）或者是TCA循環(huán)；或者以發(fā)現者Hans Adolf Krebs（英1953年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎）的姓名命名為Krebs循環(huán)。三羧酸循環(huán)是三大營(yíng)養素（糖類(lèi)、脂類(lèi)、氨基酸）的最終代謝通路，又是糖類(lèi)、脂類(lèi)、氨基酸代謝聯(lián)系的樞紐。
基本信息
| 中文名 | 三羧酸循環(huán) |
| 外文名 | The tricarboxylic acid cycle |
| 別名 | 檸檬酸循環(huán) |
| 類(lèi)型 | 是糖類(lèi)、脂類(lèi)、氨基酸代謝聯(lián)系的樞紐 |
| 領(lǐng)域 | 生物化學(xué) |
| 簡(jiǎn)稱(chēng) | TCA循環(huán) |
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基本介紹
檸檬酸循環(huán)（citric acid cycle）：也稱(chēng)為三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA循環(huán)，TCA），Krebs循環(huán)。是用于將乙酰CoA中的乙酰基氧化成二氧化碳和還原當量的酶促反應的循環(huán)系統，該循環(huán)的第一步是由乙酰CoA與草酰乙酸縮合形成檸檬酸。反應物乙酰輔酶A(Acetyl-CoA)(一分子輔酶A和一個(gè)乙酰相連)是糖類(lèi)、脂類(lèi)、氨基酸代謝的共同的中間產(chǎn)物，進(jìn)入循環(huán)后會(huì )被分解最終生成產(chǎn)物二氧化碳并產(chǎn)生H，H將傳遞給輔酶I--尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) （或者叫煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）和黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD），使之成
為NADH + H+和FADH2。 NADH + H+ 和 FADH2 攜帶H進(jìn)入呼吸鏈，呼吸鏈將電子傳遞給O2產(chǎn)生水，同時(shí)偶聯(lián)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，提供能量。
三羧酸循環(huán)
真核生物的線(xiàn)粒體基質(zhì)和原核生物的細胞質(zhì)是三羧酸循環(huán)的場(chǎng)所。它是呼吸作用過(guò)程中的一步，之后高能電子在NAHD+H+和FADH2的輔助下通過(guò)電子傳遞鏈進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生大量能量。
糖類(lèi)物質(zhì)如葡萄糖或糖原在有氧條件下徹底氧化，產(chǎn)生二氧化碳和水，并釋放出能量的過(guò)程稱(chēng)為糖的有氧氧化。人們發(fā)現，肌肉糜在有氧存在時(shí)，沒(méi)有乳酸的生成，也沒(méi)有丙酮酸的累積，但仍有能量放出，為什么？著(zhù)名生物化學(xué)家H．Kreb等為闡明在有氧情況下丙酮酸的代謝，作了大量的研究工作，提出了糖的有氧氧化途徑，為此獲1953年諾貝爾獎。
糖的有氧氧化與糖的無(wú)氧酵解有一段共同途徑，即葡萄糖一丙酮酸，所不同的是在生成丙酮酸以后的反應。在有氧情況下，丙酮酸在丙酮酸脫氫酶系的催化下，氧化脫羧生成乙酰CoA，后者再經(jīng)三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle）氧化成CO2，和H2O。
在有氧情況下，肌糖原酵解的產(chǎn)物乳酸也可能轉變成丙酮酸。例如，血乳酸可被心肌等組織利用作為能源，是人體在激烈運動(dòng)后的恢復期所進(jìn)行的一個(gè)反應。在這段恢復時(shí)間，呼吸仍加快加深，乳酸重新氧化成丙酮酸，后者再進(jìn)一步氧化成水和CO2。
發(fā)現過(guò)程
克雷布斯博士在第二次世界大戰爆發(fā)期間因受到納粹的迫害，不得不逃往英國。雖然在德國，他是位非常優(yōu)秀的醫生，但是在英國，由于沒(méi)有行醫許可證，得不到社會(huì )的承認，他只能轉而從事基礎醫學(xué)的研究。
三羧酸循環(huán)
剛開(kāi)始選擇課題時(shí)，僅僅因為他對食物在體內究竟是如何變成水和二氧化碳這一課題充滿(mǎn)了興趣，他便毫不猶豫地選擇了這個(gè)課題，并且著(zhù)手調查前人研究這一課題的各種材料。在報告中，他看到有的學(xué)者報告說(shuō)：“A物質(zhì)經(jīng)過(guò)氧化變成了B物質(zhì)。”又有學(xué)者說(shuō)：“C物質(zhì)經(jīng)過(guò)氧化變成了D物質(zhì)，然后又進(jìn)一步變成E物質(zhì)。”還有學(xué)者認為：“C物質(zhì)是從B物質(zhì)中得到的。或者可以說(shuō)，是F物質(zhì)變成了G物質(zhì)。”另外一些學(xué)者則認為，是“G物質(zhì)經(jīng)過(guò)氧化變成A物質(zhì)”等等。看著(zhù)來(lái)自四面八方的研究報告，克雷布斯想，如果把這些零散的數據整理出來(lái)，說(shuō)不定可以發(fā)現食物代謝的結構。就像玩解謎游戲那樣，克雷布斯將這些數據仔細整理了一番，結果發(fā)現食物在體內是按F、G、A、B、C、D、E這樣一個(gè)順序變化的。再仔細了解從A到F這些化學(xué)物質(zhì)，發(fā)現E和F之間斷了鏈。如果E和F之間存在一種X物質(zhì)，那么，這條食物循環(huán)反應鏈就完整了。馬上集中精力，全力尋找X物質(zhì)。4年后終于查明，X物質(zhì)就是如今放在飲料中作為酸味添加劑的檸檬酸。他完成了食物的循環(huán)鏈，并且將它命名為檸檬酸循環(huán)。克雷布斯的循環(huán)理論解釋了食物在體內進(jìn)入檸檬酸循環(huán)后，按照A、B、C、D、E、X、F、G的順序循環(huán)反應，最終氧化成二氧化碳和水。他的偉大不僅僅在于發(fā)現了幾個(gè)化學(xué)物質(zhì)的變化，而且在于將每一個(gè)活的變化整理出來(lái)，找出了可以解釋動(dòng)態(tài)生命現象的結構。由于這一業(yè)績(jì)，他在1953年獲諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。檸檬酸循環(huán)也叫三羧酸循環(huán)或TCA循環(huán)。進(jìn)入體內的營(yíng)養成分在糖酵解→檸檬酸循環(huán)→電子傳遞等一系列呼吸作用下得到分解，產(chǎn)生能量。
定義
化學(xué)反應
化學(xué)反應
總化學(xué)反應式
原理
兩個(gè)碳原子以CO的形式離開(kāi)循環(huán)。循環(huán)最后草酰乙酸會(huì )再次生成，再次從乙酰輔酶A中得到兩個(gè)碳原子。就是說(shuō)，一分子六碳化合物（檸檬酸）經(jīng)過(guò)多部反應分解成一分子四碳化合物（草酰乙酸）。草酰乙酸會(huì )在接下來(lái)的反應中遵循同樣的途徑獲得兩個(gè)碳原子，再次成為檸檬酸。
能量會(huì )在接下來(lái)的其中一步反應里以GTP的形式釋放（和ATP一樣，是細胞的能量貨幣）。但是循環(huán)中生成的氫載體（NADH + H and FADH）將會(huì )在細胞呼吸鏈里釋放更多的能量，這也正是細胞呼吸的主要目的。檸檬酸循環(huán)的前提是，早先進(jìn)行的糖酵解等過(guò)程能提供足夠的活化乙酸，以乙酰輔酶A的形式出現在循環(huán)。NADH + H 和 FADH是輔酶，它們能攜帶質(zhì)子和電子，并在需要的時(shí)候釋放它們。
循環(huán)中產(chǎn)生的總能量為一分子ATP（準確來(lái)說(shuō)是：GTP），而細胞呼吸的全部四步反應（包括呼吸鏈中的內呼吸），一個(gè)葡萄糖分子則產(chǎn)生32分子的ATP。2002年之前一直認為是38ATP，當時(shí)認為一個(gè)FADH2可以產(chǎn)生2個(gè)ATP，一個(gè)NADH2可以產(chǎn)生3個(gè)ATP，這是理想化化學(xué)計算的結果。實(shí)測一個(gè)FADH2可以產(chǎn)生1.5個(gè)ATP，一個(gè)NADH2可以產(chǎn)生2.5個(gè)ATP。詳情請查閱電子傳遞鏈與氧化磷酸化。
如進(jìn)行蘋(píng)果酸穿梭則不會(huì )減少能量，還是32ATP，在腦等部位會(huì )進(jìn)行3磷酸甘油穿梭，減少2分子ATP，最終凈產(chǎn)生30ATP。所以說(shuō)，在生物化學(xué)專(zhuān)業(yè)答題時(shí)需回答32或30。
循環(huán)過(guò)程
三羧酸循環(huán)[生物化學(xué)術(shù)語(yǔ)]
1、乙酰-CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)
乙酰CoA具有硫酯鍵，乙酰基有足夠能量與草酰乙酸的羧基進(jìn)行醛醇型縮合。首先檸檬酸合酶的組氨酸殘基作為堿基與乙酰-CoA作用，使乙酰-CoA的甲基上失去一個(gè)H+，生成的碳陰離子對草酰乙酸的羰基碳進(jìn)行親核攻擊，生成檸檬酰-CoA中間體，然后高能硫酯鍵水解放出游離的檸檬酸，使反應不可逆地向右進(jìn)行。該反應由檸檬酸合酶(citratesynthase)催化，是很強的放能反應。由草酰乙酸和乙酰-CoA合成檸檬酸是三羧酸循環(huán)的重要調節點(diǎn)，檸檬酸合酶是一個(gè)變構酶，ATP是檸檬酸合酶的變構抑制劑，此外，α-酮戊二酸、NADH能變構抑制其活性，長(cháng)鏈脂酰-CoA也可抑制它的活性，AMP可對抗ATP的抑制而起激活作用。
2、異檸檬酸形成
3、第一次脫氫——異檸檬酸脫氫酶
在異檸檬酸脫氫酶作用下，異檸檬酸的仲醇氧化成羰基，生成草酰琥珀酸(oxalosuccinicacid)的中間產(chǎn)物，后者在同一酶表面，快速脫羧生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)、NADH和CO2，此反應為β-氧化脫羧，此酶需要鎂離子作為激活劑。此反應是不可逆的，是三羧酸循環(huán)中的限速步驟，ADP是異檸檬酸脫氫酶的激活劑，而ATP，NADH是此酶的抑制劑。
4、第二次脫氫——α-酮戊二酸脫氫酶
在α-酮戊二酸脫氫酶系作用下，α-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰-CoA、NADH·H+和CO?，反應過(guò)程完全類(lèi)似于丙酮酸脫氫酶系催化的氧化脫羧，屬于α-氧化脫羧，氧化產(chǎn)生的能量中一部分儲存于琥珀酰coa的高能硫酯鍵中。α-酮戊二酸脫氫酶系也由三個(gè)酶(α-酮戊二酸脫羧酶、硫辛酸琥珀酰基轉移酶、二氫硫辛酸脫氫酶)和五個(gè)輔酶(tpp、硫辛酸、hscoa、NAD+、FAD)組成。此反應也是不可逆的。α-酮戊二酸脫氫酶復合體受ATP、GTP、NADH和琥珀酰-CoA抑制，但其不受磷酸化/去磷酸化的調控。
5、底物磷酸化生成ATP
三羧酸循環(huán)[生物化學(xué)術(shù)語(yǔ)]
6、第三次脫氫——琥珀酸脫氫酶
琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase)催化琥珀酸氧化成為延胡索酸。該酶結合在線(xiàn)粒體內膜上，而其他三羧酸循環(huán)的酶則都是存在線(xiàn)粒體基質(zhì)中的，這酶含有鐵硫中心和共價(jià)結合的FAD，來(lái)自琥珀酸的電子通過(guò)FAD和鐵硫中心，然后進(jìn)入電子傳遞鏈到O?，丙二酸是琥珀酸的類(lèi)似物，是琥珀酸脫氫酶強有力的競爭性抑制物，所以可以阻斷三羧酸循環(huán)。
7、延胡索酸的水化
延胡索酸酶僅對延胡索酸的反式雙鍵起作用，而對順丁烯二酸(馬來(lái)酸)則無(wú)催化作用，因而是高度立體特異性的。
8、第四次脫氫——蘋(píng)果酸脫氫酶（草酰乙酸再生）
在蘋(píng)果酸脫氫酶(malicdehydrogenase)作用下，蘋(píng)果酸仲醇基脫氫氧化成羰基，生成草酰乙酸(oxalocetate)，NAD+是脫氫酶的輔酶，接受氫成為NADH·H+(圖4-5)。
三羧酸循環(huán)
循環(huán)總結
乙酰-CoA+3NAD++FAD+ADP+Pi+CoA-SH—→2CO2+3NADH+FADH2+ATP+3H++CoA-SH
1、CO?的生成，循環(huán)中有兩次脫羧基反應(反應3和反應4)兩次都同時(shí)有脫氫作用，但作用的機理不同，由異檸檬酸脫氫酶所催化的β氧化脫羧，輔酶是nad+，它們先使底物脫氫生成草酰琥珀酸，然后在Mn2+或Mg2+的協(xié)同下，脫去羧基，生成α-酮戊二酸。α-酮戊二酸脫氫酶系所催化的α氧化脫羧反應和前述丙酮酸脫氫酶系所催經(jīng)的反應基本相同。應當指出，通過(guò)脫羧作用生成CO?，是機體內產(chǎn)生CO?的普遍規律，由此可見(jiàn)，機體CO?的生成與體外燃燒生成Co2的過(guò)程截然不同。
三羧酸循環(huán)[生物化學(xué)術(shù)語(yǔ)]
3、乙酰-CoA中乙酰基的碳原子，乙酰-CoA進(jìn)入循環(huán)，與四碳受體分子草酰乙酸縮合，生成六碳的檸檬酸，在三羧酸循環(huán)中有二次脫羧生成2分子CO?，與進(jìn)入循環(huán)的二碳乙酰基的碳原子數相等，此時(shí)乙酰輔酶A中的2個(gè)碳已全部轉變?yōu)镃O?，同時(shí)其中的一部分能量已轉變成了NADH和ATP中的能量。
4、三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，從理論上講，可以循環(huán)不消耗，但是由于循環(huán)中的某些組成成分還可參與合成其他物質(zhì)，而其他物質(zhì)也可不斷通過(guò)多種途徑而生成中間產(chǎn)物，所以說(shuō)三羧酸循環(huán)組成成分處于不斷更新之中。
例如草酰乙酸——→天冬氨酸（Asp）
草酰乙酸——→丙酮酸——→丙氨酸（Ala）
其中丙酮酸羧化酶催化的生成草酰乙酸的反應最為重要。因為草酰乙酸的含量多少，直接影響循環(huán)的速度，因此不斷補充草酰乙酸是使三羧酸循環(huán)得以順利進(jìn)行的關(guān)鍵。三羧酸循環(huán)中生成的蘋(píng)果酸和草酰乙酸也可以脫羧生成丙酮酸，再參與合成許多其他物質(zhì)或進(jìn)一步氧化。
調節功能
三羧酸循環(huán)
丙酮酸脫氫酶復合體受別構調控也受化學(xué)修飾調控，該酶復合體受它的催化產(chǎn)物ATP、乙酰-CoA和NADH有力的抑制，這種別構抑制可被長(cháng)鏈脂肪酸所增強，當進(jìn)入三羧酸循環(huán)的乙酰-CoA減少，而AMP、CoA和NAD+堆積，酶復合體就被別構激活，除上述別位調節，在脊椎動(dòng)物還有第二層次的調節，即酶蛋白的化學(xué)修飾，PDH含有兩個(gè)亞基，其中一個(gè)亞基上特定的一個(gè)絲氨酸殘基經(jīng)磷酸化后，酶活性就受抑制，脫磷酸化活性就恢復，磷酸化-脫磷酸化作用是由特異的磷酸激酶和磷酸蛋白磷酸酶分別催化的，它們實(shí)際上也是丙酮酸酶復合體的組成，即前已述及的調節蛋白，激酶受ATP別構激活，當ATP高時(shí)，PDH就磷酸化而被激活，當ATP濃度下降，激酶活性也降低，而磷酸酶除去PDH上磷酸，PDH又被激活了。
對三羧酸循環(huán)中檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶的調節，主要通過(guò)產(chǎn)物的反饋抑制來(lái)實(shí)現的，而三羧酸循環(huán)是機體產(chǎn)能的主要方式。因此ATP/ADP與NADH/NAD+兩者的比值是其主要調節物。ATP/ADP比值升高，抑制檸檬酸合成酶和異檸檬酶脫氫酶活性，反之ATP/ADP比值下降可激活上述兩個(gè)酶。NADH/NAD+比值升高抑制檸檬酸合成酶和α－酮戊二酸脫氫酶活性，除上述ATP/ADP與NADH/NAD+之外其它一些代謝產(chǎn)物對酶的活性也有影響，如檸檬酸抑制檸檬酸合成酶活性，而琥珀酰-CoA抑制α-酮戊二酸脫氫酶活性。總之，組織中代謝產(chǎn)物決定循環(huán)反應的速度，以便調節機體ATP和NADH濃度，保證機體能量供給。
生物學(xué)意義
TCA的生物學(xué)意義可以分為兩方面論述，1.能量代謝 2.物質(zhì)代謝
1.三羧酸循環(huán)是機體將糖或其他物質(zhì)氧化而獲得能量的最有效方式。在糖代謝中，糖經(jīng)此途徑氧化產(chǎn)生的能量最多。毎分子葡萄糖經(jīng)有氧氧化生成H2O和CO2時(shí)，可凈產(chǎn)生32分子ATP或30分子ATP。
2.三羧酸循環(huán)是糖、脂，蛋白質(zhì)，甚至核酸代謝，聯(lián)絡(luò )與轉化的樞紐。
（1）此循環(huán)的中間產(chǎn)物（如草酰乙酸、α-酮戊二酸）是合成糖、氨基酸、脂肪等的原料。
其中OAA可以脫羧成為PEP，參與糖異生，重新合成生物體內的能源。acetylCOA可以合成丙二酰ACP，參與軟脂酸合成。OAA可以在轉氨酶的參與下，進(jìn)行轉氨基作用，生成Asp，參與urea cycl，合成精氨酸代琥珀酸等尿素前體物質(zhì)。其中某些代謝物質(zhì)，還能參與嘌呤和嘧啶的合成，甚至合成卟啉ring，參與血紅蛋白合成。
（2）TCA是糖、蛋白質(zhì)和、和脂肪徹底氧化分解的共同途徑：蛋白質(zhì)的水解產(chǎn)物（如谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸等脫氨后或轉氨后的碳架）要通過(guò)三羧酸循環(huán)才能被徹底氧化，產(chǎn)生大量能量；脂肪分解后的產(chǎn)物脂肪酸經(jīng)β-氧化后生成乙酰CoA以及甘油，甘油經(jīng)過(guò)EMP途徑也生成乙酰CoA，最終也要經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)而被徹底氧化。糖代謝的所有途徑最后生成Pyruvate，脫氫成為acetyl-CoA，參與TCA。
綜上所述，三羧酸循環(huán)是聯(lián)系三大物質(zhì)代謝的，也是能量代謝的樞紐。
生理意義
1、為機體提供能量：每摩爾葡萄糖徹底氧化成H2O和CO2時(shí)，凈生成30mol或32mol（糖原則生成31~ 33mol）ATP。因此在一般生理條件下，各種組織細胞（除紅細胞外）皆從糖的有氧氧化獲得能量。糖的有氧氧化不但產(chǎn)能效率高，而且逐步釋能，并逐步儲存于A(yíng)TP分子中，因此能的利用率也極高。
2、三羧酸循環(huán)是三大營(yíng)養物質(zhì)的共同氧化途徑：乙酰CoA，不但是糖氧化分解的產(chǎn)物，也是脂肪酸和氨基酸代謝的產(chǎn)物，因此三羧酸循環(huán)實(shí)際上是三大有機物質(zhì)在體內氧化供能的共同主要途徑。據估計人體內2/3的有機物質(zhì)通過(guò)三羧酸循環(huán)而分解。
參考資料
[1]
三羧酸循環(huán)-生物化學(xué)-阿里巴巴生意經(jīng)化工知識 · 阿里巴巴-生意經(jīng)[引用日期2014-02-16]
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