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遺傳密碼
三個(gè)核苷酸組成的三聯(lián)體
基本信息
| 中文名 | 遺傳密碼 |
| 外文名 | genetic code |
特點(diǎn)
大自然將奧秘或法則隱匿于一套密碼之中，藉此創(chuàng )作出數以千萬(wàn)計的物種，之后又將其銷(xiāo)毀，終而復始，生生不息。
方向性
連續性
mRNA的讀碼方向從5'端至3'端方向，兩個(gè)密碼子之間無(wú)任何核苷酸隔開(kāi)。mRNA鏈上堿基的插入、缺失和重疊，均造成框移突變。
遺傳密碼表
簡(jiǎn)并性
指一個(gè)氨基酸具有兩個(gè)或兩個(gè)以上的密碼子。密碼子的第三位堿基改變往往不影響氨基酸翻譯。
擺動(dòng)性
mRNA上的密碼子與轉移RNA(tRNA)J上的反密碼子配對辨認時(shí)，大多數情況遵守堿基互補配對原則，但也可出現不嚴格配對，尤其是密碼子的第三位堿基與反密碼子的第一位堿基配對時(shí)常出現不嚴格堿基互補，這種現象稱(chēng)為擺動(dòng)配對。
破解歷史
遺傳密碼
自從發(fā)現了DNA的結構，科學(xué)家便開(kāi)始致力研究有關(guān)制造蛋白質(zhì)的秘密。伽莫夫（George Gamow）指出需要以三個(gè)核酸一組才能為20個(gè)氨基酸編碼。1961年，美國國家衛生院的馬太（Heinrich Matthaei）與尼倫伯格（Marshall Warren Nirenberg）在無(wú)細胞系統（Cell-free system）環(huán)境下，把一條只由尿嘧啶（U)組成的RNA轉釋成一條只有苯丙氨酸（Phe）的多肽，由此破解了首個(gè)密碼子（UUU -> Phe）。隨后科拉納（Har Gobind Khorana）破解了其它密碼子，接著(zhù)霍利（Robett W.Holley）發(fā)現了負責轉錄過(guò)程的tRNA。1968年，科拉納、霍利和尼倫伯格分享了諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
閱讀方式
遺傳密碼
驗證猜想
遺傳密碼
破譯方法
尼倫伯格等發(fā)現由三個(gè)核苷酸構成的微mRNA能促進(jìn)相應的氨基酸-tRNA和核糖體結合。但微mRNA不能合成多肽，因此不一定可靠。科蘭納（Khorana,Har Gobind）用已知組成的兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)一組的核苷酸順序人工合成mRNA，在細胞外的轉譯系統中加入放射性標記的氨基酸，然后分析合成的多肽中氨基酸的組成。
尼倫伯格（Nirenberg,Marshall Warren)
后來(lái)，尼倫伯格等用多種不同的人工mRNA進(jìn)行實(shí)驗，觀(guān)察所得多肽鏈上的氨基酸的類(lèi)別，再用統計方法推算出人工mRNA中三聯(lián)體密碼出現的頻率，分析與合成蛋白中各種氨基酸的頻率之間的相關(guān)性，以此方法也能找出20種氨基酸的全部遺傳密碼。最后，科學(xué)家們還用了由3個(gè)核苷酸組成的各種多核苷鏈來(lái)檢查相應的氨基酸，進(jìn)一步證實(shí)了全部密碼子。
破解原理
DNA分子是由四種核苷酸的多聚體。這四種核苷酸的不同之處在于所含堿基的不同，即A、T、C、G四種堿基的不同。用A、T、C、G分別代表四種核苷酸，則DNA分子中將含有四種密碼符號。以一段DNA含有1000對核苷酸而言，這四種密碼的排列就可以有41000種形式，理論上可以表達出無(wú)限信息。
遺傳密碼
遺傳密碼（geneticcode）又是如何翻譯的呢？首先是以DNA的一條鏈為模板合成與它互補的mRNA，根據堿基互補配對原則在這條mRNA鏈上，A變?yōu)閁，T變?yōu)锳，C變?yōu)镚，G變?yōu)镃。因此，這條mRNA上的遺傳密碼與原來(lái)模板DNA的互補DNA鏈是一樣的，所不同的只是U代替了T。然后再由mRNA上的遺傳密碼翻譯成多肽鏈中的氨基酸序列。堿基與氨基酸兩者之間的密碼關(guān)系，顯然不可能是1個(gè)堿基決定1個(gè)氨基酸。因此，一個(gè)堿基的密碼子（codon）是不能成立的。如果是兩個(gè)堿基決定1個(gè)氨基酸，那么兩個(gè)堿基的密碼子可能的組合將是42=16。這種比現存的20種氨基酸還差4種因此不敷應用。如果每三個(gè)堿基決定一個(gè)氨基酸，三聯(lián)體密碼可能的組合將是43=64種。這比20種氨基酸多出44種，所以會(huì )產(chǎn)生多余密碼子。可以認為是由于每個(gè)特定的氨基酸是由1個(gè)或多個(gè)的三聯(lián)體（triplet）密碼決定的。一個(gè)氨基酸由一個(gè)以上的三聯(lián)體密碼子所決定的現象，稱(chēng)為簡(jiǎn)并（degeneracy）。
每種三聯(lián)體密碼決定什么氨基酸呢？從1961年開(kāi)始，經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗，分別利用64個(gè)已知三聯(lián)體密碼，找出了與他們對應的氨基酸。1966-1967年，全部完成了這套遺傳密碼的字典。大多數氨基酸都有幾個(gè)三聯(lián)體密碼，多則6個(gè)，少則2個(gè)，這就是上面提到過(guò)的簡(jiǎn)并現象。只有色氨酸與甲硫氨酸這兩種氨基酸例外，只有1個(gè)三聯(lián)體密碼。此外，還有3個(gè)三聯(lián)體密碼UAA、UAG和UGA不編碼任何氨基酸，它們是蛋白質(zhì)合成的終止信號。三聯(lián)體密碼AUG在原核生物中編碼甲酰化甲硫氨酸，在真核生物中編碼甲硫氨酸，并起合成起點(diǎn)作用。GUG編碼結氨酸，在某些生物中也兼有合成起點(diǎn)作用。分析簡(jiǎn)并現象時(shí)可以看到，當三聯(lián)體密碼的第一個(gè)、第二個(gè)堿基決定之后，有時(shí)不管第三個(gè)堿基是什么，都可能決定同一個(gè)氨基酸。例如，脯氨酸是由下列四個(gè)三聯(lián)體密碼決定的：CCU、CCC、CCA、CCG。也就是說(shuō)，在一個(gè)三聯(lián)體密碼上，第一個(gè)，第二個(gè)堿基比第三個(gè)堿基更為重要，這就是產(chǎn)生簡(jiǎn)并現象的基礎。
同義的密碼子越多，生物遺傳的穩定性越大。因為當DNA分子上的堿基發(fā)生變化時(shí)，突變后所形成的三聯(lián)體密碼，可能與原來(lái)的三聯(lián)體密碼翻譯成同樣的氨基酸，或者化學(xué)性質(zhì)相近的氨基酸，在多肽鏈上就不會(huì )表現任何變異或者變化不明顯。因而簡(jiǎn)并現象對生物遺傳的穩定性具有重要意義。
歷史起源
ATP在細胞中位于生化系統的中心
ATP中心假說(shuō)示意圖
韋斯（Carl Richard Woese）認為，一些氨基酸與它們相對應的密碼子有選擇性的化學(xué)結合力（立體化學(xué)假說(shuō)，stereochemical hypothesis），這顯示現在復雜的蛋白質(zhì)制造過(guò)程可能并非一早存在，最初的蛋白質(zhì)可能是直接在核酸上形成。但王子暉（J. Tze-Fei Wong）認為，氨基酸和相應編碼的忠實(shí)性反映了氨基酸生物合成路徑的相似性，并非物理化學(xué)性質(zhì)的相似性（共進(jìn)化假說(shuō)，co-evolution hypothesis）。謝平指出，遺傳密碼子是生化系統的一部分，因 此，必須與生化系統的演化相關(guān)聯(lián)，而生化系統的核心是ATP，只有它才能建立起核酸和蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系（ATP中心假說(shuō)，ATP-centric hypothesis）：ATP（a）是光能轉化成化學(xué)能的終端，（b）導演了一系列的生化循環(huán)（如卡爾文循環(huán)、糖酵解和三羧酸循環(huán)等）及元素重組，（c）它通過(guò)自身的轉化與縮合將錯綜復雜的生命過(guò)程信息化——篩選出用4種堿基編碼20多個(gè)氨基酸的三聯(lián)體密碼子系統、精巧地構建了一套遺傳信息的保存、復制、轉錄和翻譯以及多肽鏈的生產(chǎn)體系，（d）演繹出蛋白質(zhì)與核酸互為因果的反饋體系，在個(gè)體生存的方向性篩選中，構筑了對細胞內成百上千種同步發(fā)生的生化反應進(jìn)行秩序化管控（自組織）的復雜體系與規則，并最終建立起個(gè)性生命的同質(zhì)化傳遞機制——遺傳。因此，遺傳密碼子的起源是原始生命從能量轉換到信息化的過(guò)程中實(shí)現的。
原始的遺傳密碼可能比今天簡(jiǎn)單得多，隨著(zhù)生命演化制造出新的氨基酸再被利用而令遺傳密碼變得復雜。雖然不少證據證明這一觀(guān)點(diǎn)，但詳細的演化過(guò)程仍在探索之中。經(jīng)過(guò)自然選擇，現時(shí)的遺傳密碼減低了突變造成的不良影響。Knight等認為，遺傳密碼是由選擇（selection）、歷史（history）和化學(xué)（chemistry）三個(gè)因素在不同階段起作用的（綜合進(jìn)化假說(shuō)）。
其它假說(shuō)：艾根提出了試管選擇（in vitro selection）假說(shuō)，奧格爾（Leslie Eleazer Orgel）提出了解碼（decoding）機理起源假說(shuō)，杜維（Christian de Duve）提出了第二遺傳密碼（second genetic code）假說(shuō)。Wu等推測，三聯(lián)體密碼從兩種類(lèi)型的雙聯(lián)體密碼逐漸進(jìn)化而來(lái), 這兩種雙聯(lián)體密碼是按照三聯(lián)體密碼中固定的堿基位置來(lái)劃分的, 包括前綴密碼子（Prefix codons）和后綴密碼子（Suffix codons）。不過(guò)，Baranov等推測三聯(lián)體密碼子是從更長(cháng)的密碼子（如四聯(lián)體密碼子quadruplet codons）演變而來(lái)，因為長(cháng)的密碼子具有更多的編碼冗余從而能抵御更大的突變壓力。
密碼子表
此表列出了64種密碼子以及氨基酸的標準配對。
第 一 位 堿 基 | 第 二 位 堿 基 | 第 三 位 堿 基 | |||
- | U | C | A | G | - |
U | UUU (Phe/F)苯丙氨酸 UUC (Phe/F）苯丙氨酸 UUA (Leu/L)亮氨酸 UUG (Leu/L）亮氨酸 | UCU (Ser/S)絲氨酸 UCC (Ser/S）絲氨酸 UCA (Ser/S）絲氨酸 UCG (Ser/S）絲氨酸 | UAU (Tyr/Y)酪氨酸 UAC (Tyr/Y）酪氨酸 UAA （終止） UAG （終止） | UGU (Cys/C)半胱氨酸 UGC (Cys/C）半胱氨酸 UGA （終止） UGG (Trp/W)色氨酸 | U C A G |
C | CUU (Leu/L）亮氨酸 CUC (Leu/L）亮氨酸 CUA (Leu/L）亮氨酸 CUG (Leu/L）亮氨酸 | CCU (Pro/P)脯氨酸 CCC (Pro/P）脯氨酸 CCA (Pro/P）脯氨酸 CCG (Pro/P）脯氨酸 | CAU (His/H）組氨酸 CAC (His/H)組氨酸 CAA (Gln/Q)谷氨酰胺 CAG (Gln/Q）谷氨酰胺 | CGU (Arg/R）精氨酸 CGC (Arg/R)精氨酸 CGA (Arg/R）精氨酸 CGG (Arg/R）精氨酸 | U C A G |
A | AUU (Ile/I)異亮氨酸 AUC (Ile/I）異亮氨酸 AUA (Ile/I）異亮氨酸 AUG (Met/M)甲硫氨酸（起始） | ACU (Thr/T)蘇氨酸 ACC (Thr/T）蘇氨酸 ACA (Thr/T）蘇氨酸 ACG (Thr/T）蘇氨酸 | AAU (Asn/N)天冬酰胺 AAC (Asn/N）天冬酰胺 AAA (Lys/K）賴(lài)氨酸 AAG (Lys/K）賴(lài)氨酸 | AGU (Ser/S）絲氨酸 AGC (Ser/S）絲氨酸 AGA (Arg/R）精氨酸 AGG (Arg/R）精氨酸 | U C A G |
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注：（起始）標準起始編碼，同時(shí)為甲硫氨酸編碼。mRNA中第一個(gè)AUG就是蛋白質(zhì)翻譯的起始部位。
逆密碼
此表列出了和20種氨基酸和密碼子的標準配對。
Ala | A | GCU,GCC,GCA,GCG | Leu | L | UUA,UUG,CUU,CUC,CUA,CUG |
Arg | R | CGU,CGC,CGA,CGG,AGA,AGG | Lys | K | AAA,AAG |
Asn | N | AAU,AAC | Met | M | AUG |
Asp | D | GAU,GAC | Phe | F | UUU,UUC |
Cys | C | UGU,UGC | Pro | P | CCU,CCC,CCA,CCG |
Gln | Q | CAA,CAG | Ser | S | UCU,UCC,UCA,UCG,AGU,AGC |
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技術(shù)細節
起始和終止密碼子
遺傳密碼
在經(jīng)典遺傳學(xué)中，終止密碼子各有名稱(chēng)：UAG為琥珀（amber），UGA為蛋白石（opal），UAA為赭石（ochre）。這些名稱(chēng)來(lái)源于最初發(fā)現到這些終止密碼子的基因的名稱(chēng)。終止密碼子使核糖體和釋放因子結合，使多肽從核糖體分離而結束轉譯的程序。另外，在哺乳動(dòng)物的線(xiàn)粒體中，AGA和AGG也充當終止密碼子。
簡(jiǎn)并性
大部分密碼子具有簡(jiǎn)并性，即兩個(gè)或者多個(gè)密碼子編碼同一氨基酸。簡(jiǎn)并的密碼子通常只有第三位堿基不同，例如，GAA和GAG都編碼谷氨酰胺。如果不管密碼子的第三位為哪種核苷酸，都編碼同一種氨基酸，則稱(chēng)之為四重簡(jiǎn)并；如果第三位有四種可能的核苷酸之中的兩種，而且編碼同一種氨基酸，則稱(chēng)之為二重簡(jiǎn)并，一般第三位上兩種等價(jià)的核苷酸同為嘌呤（A/G）或者嘧啶（C/T）。只有兩種氨基酸僅由一個(gè)密碼子編碼，一個(gè)是甲硫氨酸，由AUG編碼，同時(shí)也是起始密碼子；另一個(gè)是色氨酸，由UGG編碼。遺傳密碼的這些性質(zhì)可使基因更加耐受點(diǎn)突變。例如，四重簡(jiǎn)并密碼子可以容忍密碼子第三位的任何變異；二重簡(jiǎn)并密碼子使三分之一可能的第三位的變異不影響蛋白質(zhì)序列。由于轉換變異（嘌呤變?yōu)猷堰驶蛘?/span>嘧啶變?yōu)猷奏ぃ┍阮崜Q變異（嘌呤變?yōu)猷奏せ蛘哙奏ぷ優(yōu)猷堰剩┑目赡苄愿螅虼硕睾?jiǎn)并密碼子也具有很強的對抗突變的能力。不影響氨基酸序列的突變稱(chēng)為沉默突變。
三聯(lián)體密碼表以及tRNA的反密碼子與mRNA的密碼子的配對
閱讀框
“密碼子”是由閱讀的起始位點(diǎn)決定的。例如，一段序列GGGAAACCC，如果由第一個(gè)位置開(kāi)始讀，包括3個(gè)密碼子GGG，AAA和CCC。如果從第二位開(kāi)始讀，包括GGA和AAC（忽略不完整的密碼子）。如果從第三位開(kāi)始讀，則為GAA和ACC。故此每段序列都可以分為三個(gè)閱讀框，每個(gè)都能產(chǎn)生不同的氨基酸序列（在上例中，相應為Gly-Lys-Pro，Gly-Asp，和Glu-Thr）。而因為DNA的雙螺旋結構，每段DNA實(shí)際上有六個(gè)閱讀框。實(shí)際的框架是由起始密碼子確定，通常是mRNA序列上第一個(gè)出現的AUG。破壞閱讀框架的變異（例如，插入或刪除1個(gè)或2個(gè)核苷酸）稱(chēng)為閱讀框變異，通常會(huì )嚴重影響到蛋白質(zhì)的功能，故此并不常見(jiàn)，因為他們通常不能在演化中存活下來(lái)。
非標準的遺傳密碼
雖然遺傳密碼在不同生命之間有很強的一致性，但亦存在非標準的遺傳密碼。在有“細胞能量工廠(chǎng)”之稱(chēng)的線(xiàn)粒體中，便有和標準遺傳密碼數個(gè)相異的之處，甚至不同生物的線(xiàn)粒體有不同的遺傳密碼。支原體會(huì )把UGA轉譯為色氨酸。纖毛蟲(chóng)則把UAG（有時(shí)候還有UAA）轉譯為谷氨酰胺（一些綠藻也有同樣現象），或把UGA轉譯為半胱氨酸。一些酵母會(huì )把GUG轉譯為絲氨酸。在一些罕見(jiàn)情況，一些蛋白質(zhì)會(huì )有AUG以外的起始密碼子。真菌、原生生物和人以及其它動(dòng)物的粒線(xiàn)體中的遺傳密碼與標準遺傳密碼的差異，主要變化如下：
密碼子 | 通常的作用 | 例外的作用 | 所屬的生物 |
UGA | 中止編碼 | 色氨酸編碼 | 人、牛、酵母線(xiàn)粒體，支原體（Mycoplasma）基因組，如Capricolum |
UGA | 中止編碼 | 半胱氨酸編碼 | 一些纖毛蟲(chóng)（ciliate）細胞核基因組，如游纖蟲(chóng)屬（Euplotes) |
AGR | 精氨酸編碼 | 中止編碼 | 大部分動(dòng)物線(xiàn)粒體，脊椎動(dòng)物線(xiàn)粒體 |
AGA | 精氨酸編碼 | 絲氨酸編碼 | 果蠅線(xiàn)粒體 |
AUA | 異亮氨酸編碼 | 蛋氨酸編碼 | 一些動(dòng)物和酵母線(xiàn)粒體 |
展開(kāi)表格
按信使RNA的序列，在一些蛋白質(zhì)里停止密碼子會(huì )被翻譯成非標準的氨基酸，例如UGA轉譯為硒半胱氨酸和UAG轉譯為吡咯賴(lài)氨酸，隨著(zhù)對基因組序列加深了解，科學(xué)家可能還會(huì )發(fā)現其它非標準的轉譯方式，以及其它未知氨基酸在生物中的應用。
結構基因
一個(gè)生物體攜帶的全套遺傳信息，即基因組。具體化學(xué)分子是DNA線(xiàn)狀分子。分子中每個(gè)有功能的單位被稱(chēng)作基因，每個(gè)基因均是由一連串單核苷酸組成。能編碼蛋白質(zhì)的基因稱(chēng)為結構基因。結構基因的表達是DNA分子通過(guò)轉錄反應生成線(xiàn)狀核酸RNA分子，RNA分子在翻譯系統的作用下翻譯成蛋白質(zhì)。
每個(gè)單核苷酸均由堿基，戊糖（即五碳糖，DNA中為脫氧核糖，RNA中為核糖）和磷酸三部分組成。堿基不同構成了不同的單核苷酸。組成DNA的堿基有腺嘌呤（A），鳥(niǎo)嘌呤（G），胞嘧啶（C）及胸腺嘧啶（T）。組成RNA的堿基以尿嘧啶（U）代替了胸腺嘧啶（T）。
三個(gè)單核苷酸形成一組密碼子，而每個(gè)密碼子代表一個(gè)氨基酸或終止信號。
在蛋白質(zhì)合成的過(guò)程中，基因先被從DNA轉錄為對應的RNA模板，即信使RNA(mRNA）。接下來(lái)在核糖體和轉移RNA(tRNA）以及一些酶的作用下，由該RNA模板轉譯成為氨基酸組成的鏈（多肽），然后經(jīng)過(guò)翻譯后修飾形成蛋白質(zhì)。
因為密碼子由三個(gè)核苷酸組成，故一共有43=64種密碼子。例如，RNA序列UAGCAAUCC包含了三個(gè)密碼子：UAG，CAA和UCC。這段RNA編碼了代表了長(cháng)度為3個(gè)氨基酸的一段蛋白質(zhì)序列。（DNA也有類(lèi)似的序列，但是以T代替了U）。
一代密碼
遺傳密碼是由核苷酸組成的三聯(lián)體。翻譯時(shí)從起始密碼子開(kāi)始，沿著(zhù)mRNA的5′——3′方向，不重疊地連續閱讀氨基酸密碼子，一直進(jìn)行到終止密碼子才停止，結果從N端到C端生成一條具有特定順序的肽鏈。
“遺傳密碼”一詞，現在被用來(lái)代表兩種完全不同的含義，外行常用它來(lái)表示生物體內的全部遺傳信息。分子生物學(xué)家指的是表示四個(gè)字母的核酸語(yǔ)言和20個(gè)字母的蛋白質(zhì)語(yǔ)言之間關(guān)系的小字典。要了解核苷酸順序是如何決定氨基酸順序的，首先要知道編碼的比例關(guān)系，即要弄清楚核苷酸數目與氨基酸數目的對應比例關(guān)系。
從數學(xué)觀(guān)點(diǎn)考慮，核酸通常有四種核苷酸，而組成蛋白質(zhì)的氨基酸有20種，因此，一種核苷酸作為一種氨基酸的密碼是不可能的。如果兩種核苷酸為一組，代表一種氨基酸，那么它們所能代表的氨基酸也只能有42=16種（不足20種）。如果三個(gè)核苷酸對應一個(gè)氨基酸，那么可能的密碼子有43=64種，這是能夠將20種氨基酸全部包括進(jìn)去的最低比例。因此密碼子是三聯(lián)體（triplet），而不是二聯(lián)體，（duplet），更不是單一體（singlet）。
國際公認的遺傳密碼，它是在1954年首先由蓋莫夫提出具體設想，即四種不同的堿基怎樣排列組合進(jìn)行編碼，才能表達出20種不同的氨基酸。1961年，由尼倫伯格等用大腸桿菌無(wú)細胞體系實(shí)驗，發(fā)現苯丙氨酸的密碼就是RNA上的尿嘧啶UUU密碼子，到1966年，64種遺傳密碼全部破譯。
在64個(gè)密碼子中，一共有三個(gè)終止密碼子，它們是UAA、UAG和UGA，不與tRNA結合，但能被釋放因子識別。終止密碼子也叫標點(diǎn)密碼子或叫無(wú)意義密碼子。有兩個(gè)氨基酸密碼子AUG和GUG同時(shí)兼作起密碼子，它們作為體內蛋白質(zhì)生物合成的起始信號，其中AUG使用最普遍。
密碼的最終破譯是由實(shí)驗室而不是由理論得出的，遺傳密碼體現了分子生物學(xué)的核心，猶如元素周期表是化學(xué)的核心一樣，但二者又有很大的差別。元素周期表很可能在宇宙中的任何地方都是正確的，特別是在溫度和壓力與地球都相似的條件下。但是如果在其他星球也有生命的存在，而那種生命也利用核酸和蛋白質(zhì)，它們的密碼很可能有巨的差異。在地球上，遺傳密碼只在某些生物中有微小的變異。克里克認為，遺傳密碼如同生命本身一樣，并不是事物永恒的性質(zhì)，至少在一定程度上，它是偶然的產(chǎn)物。當密碼最初開(kāi)始進(jìn)化的，它很可能對生命的起源起重要作用。
二代密碼
對生命遺傳信息存儲傳遞及表達的認識是20世紀生物學(xué)所取得的最重要的突破。其中的關(guān)鍵問(wèn)題是由3個(gè)相連的核苷酸順序決定蛋白質(zhì)分子肽鏈中的1個(gè)氨基酸，即“三聯(lián)遺傳密碼”（‘第一遺傳密碼“）的破譯。但是蛋白質(zhì)必須有特定的三維空間結構，才能表現其特定的生物功能。50年代Anfinsen提出假說(shuō)，認為蛋白質(zhì)特定的三維空間結構是由其氨基酸排列順序所決定的，并因此獲得諾貝爾獎。這一論斷現在已被廣泛接受，大量實(shí)驗充分說(shuō)明氨基酸
順序與蛋白質(zhì)空間結構之間確實(shí)存在著(zhù)一定的關(guān)系。遺傳信息的傳遞，應該是從核酸序列到功能蛋白質(zhì)的全過(guò)程。現有的遺傳密碼僅有從核酸序列到無(wú)結構的多肽鏈的信息傳遞，因此是不完整的。本文討論的是從無(wú)結構的多肽鏈到
有完整結構的功能蛋白質(zhì)的信息傳遞部分。完整的提法應該是遺傳密碼的第二部分，即蛋白質(zhì)中氨基酸序列與其空間結構的對應關(guān)系，國際上稱(chēng)之為第二遺傳密碼或折疊密碼（以下簡(jiǎn)稱(chēng)第二密碼）。Anfinsen原理認為，和一定的氨基酸序列相對應的空間結構是熱力學(xué)上最穩定的結構，但多肽鏈折疊成為相應的空間結構在實(shí)際上還存在一個(gè)“這一過(guò)程是否能夠在一定時(shí)間內完成”的動(dòng)力學(xué)問(wèn)題。事實(shí)上蛋白質(zhì)最穩定結構與一些相似結構之間的能量差并不大，約在20.9~83.7kJ/mol左右。
蛋白質(zhì)之所以最容易形成天然結構除能量因素外，是由動(dòng)力學(xué)和熵的因素所決定的。近10余年來(lái)國際上在蛋白質(zhì)天然結構形成的問(wèn)題上發(fā)生了概念上的變革。過(guò)去曾經(jīng)認為新生肽鏈能夠自發(fā)地折疊成為完整的空間結構，分子伴侶的發(fā)現已經(jīng)把過(guò)去經(jīng)典的自發(fā)折疊概念轉變?yōu)椋?a class="dict" href="/azsoft/hvd2748865.html">幫助的肽鏈的自發(fā)折疊和組裝“的新概念”。“自發(fā)”是指由第二遺傳密碼決定折疊終態(tài)的“內因”亦即熱力學(xué)因素，而“幫助”則是為保證該過(guò)程能高效完成的“外因”，是由一類(lèi)新發(fā)現的分子伴侶蛋白和折疊酶來(lái)幫助完成的，主要是幫助克服動(dòng)力學(xué)和熵的障礙，因而幫助克服細胞內由各種因素引起折疊錯誤并造成翻譯后多肽鏈分子的聚集沉淀而最終導致信息傳遞中止。新生肽成熟為活性蛋白的過(guò)程中，不僅有折疊中間體與分子伴侶和折疊酶的相互作用，還有亞基間相互作用而組裝成有功能的多亞基蛋白，以及錯誤折疊分子與特異蛋白水解酶的識別和作用以從細胞內清除構象錯誤的分子等。細胞內折疊過(guò)程也是一個(gè)蛋白分子內和分子間肽鏈相互作用的過(guò)程。細胞內新合成的多肽鏈濃度極高，這種“擁擠”狀態(tài)會(huì )加劇蛋白分子間的錯誤相互作用而導致分子聚集。
醫學(xué)應用
人類(lèi)基因圖譜的遺傳密碼序列最近即將全部揭曉，科學(xué)家大膽地預測醫學(xué)即將進(jìn)入分子醫學(xué)與基因治療的時(shí)代，我們不僅可以利用分子醫學(xué)或生物晶片的方法，找出有問(wèn)題的致病分子，利用基因工程的方法加以改造，進(jìn)行所謂“基因治療“，還可以分析某某人的全部遺傳密碼序列，提前預測將來(lái)發(fā)生某種疾病的傾向。一切似乎非常完美，真的是如此嗎？
臨床的疾病，真正屬于單一基因發(fā)生突變的仍屬少數，大部分的疾病依舊原因不明，據推測多基因（Polygenic）或多因子（Polyfactorial）的原因占了大宗。單基因的疾病，例如苯酮尿癥（Phenylketonuria）、舞蹈癥（Huntington’sChorea）、地中海型貧血（beta-Thalassemia）等只占了很小的比例，常見(jiàn)的疾病，例如高血壓、糖尿病、退化性關(guān)節炎、老人失智癥，可能是好幾個(gè)基因出了問(wèn)題，加上環(huán)境的因素的影響。對于單基因的疾病，現在可以應用遺傳連鎖（Linkagestudy）的方法，將致病基因定位（Positionalcloning），再破解遺傳密碼，但是多基因或多因子造成的疾病，目前并沒(méi)有可行的遺傳學(xué)理論或實(shí)驗方法，可以用來(lái)找到所有可能相關(guān)的基因。
因為受到醫學(xué)倫理的約束，基因治療的臨床價(jià)值迄今仍未得到證明。基因治療最早是針對ADA（Adenosinedeaminase）缺乏引起的免疫缺乏癥（泡泡娃娃，Bubblebaby），由美國國家衛生院的FrancisAnderson等人主持，他們取出病人的骨髓細胞，用基因工程的技術(shù)加以改造，修補其免疫缺損，再重新輸回病人的身體，基因治療的同時(shí)，病人也接受ADA酵素的治療，研究人員擔心萬(wàn)一基因治療無(wú)效，因此不敢貿然停止ADA的使用，基因治療究竟是否有效，并沒(méi)有客觀(guān)的結論。
1980年代有學(xué)者在國際知名的Nature雜志上發(fā)表研究論文，指出精神分裂癥及躁郁癥與遺傳的關(guān)系，精神分裂癥的基因被定位于第五對染色體，躁郁癥的基因則位于第十一對染色體，后來(lái)相關(guān)的研究并不能重復這些結果，因此早先發(fā)表的文章遭到撤回，試想高血壓，糖尿病究竟是單基因、多基因、或者環(huán)境因素所造成，迄今仍原因未明，更何況這些復雜的精神疾病！
人類(lèi)行為的遺傳模式到現在仍不清楚，大部分精神分裂癥及躁郁癥的病人都是偶發(fā)的個(gè)案，偶而有家族史，但是很少有三代以上的家族病史，無(wú)法套用目前基因連鎖定位（Linkagestudy）來(lái)做致病基因的染色體定位；大部分的病人多半在二十歲左右發(fā)病，不容易找到對象結婚，因此精神疾病如果完全是由于遺傳基因的作用，他們的遺傳基因也很難傳遞到下一代，但是人口中精神分裂癥及躁郁癥的病人所占的比例始終約略小于百分之一，這種現象很難以現有的遺傳學(xué)理論解釋?zhuān)痪窦膊∧壳霸\斷的方式，仍然以癥狀診斷為主，始終缺乏生物性的診斷方法，譬如抽血檢查血液中的化學(xué)物質(zhì)，或者影像學(xué)的檢查，看看腦部那個(gè)結構出了問(wèn)題；精神疾病的異質(zhì)性（Heterogenecity）相當高，增加研究的困難度，很難區分究竟是先天遺傳或者后天環(huán)境造成。
1980年代曾有學(xué)者以美國東部Amish族群作為研究躁郁癥的對象，后來(lái)因為少數幾個(gè)個(gè)案的診斷有疑義，整的研究結果受到質(zhì)疑。自從Watson及Crick于1953年發(fā)表DNA的論文之后，分子生物學(xué)一日千里，經(jīng)由國際上許多科學(xué)家的協(xié)同努力，今天終于揭開(kāi)人類(lèi)的遺傳密碼序列，但是行為科學(xué)與精神醫學(xué)連入口在哪里，現在都還不知道，之所以如此艱難，是因為到目前為止，連最基本的心智功能都沒(méi)有明確的定義，更遑論要整合各種研究的結論，例如記憶（Memory）就有好多種分法，譬如分成即時(shí)記憶、短程記憶及長(cháng)程記憶，也可分為明確記憶（Explicitmemory）及隱含記憶（Implicitmemory），加上工作狀態(tài)記憶（Workingmemory）等等；大腦可以記憶，小腦也有記憶能力，例如開(kāi)車(chē)，遇到緊急狀況踩煞車(chē)，通常是反射動(dòng)作，不經(jīng)過(guò)大腦考慮，單單對于記憶的了解就如此凌亂，其他如情緒、知覺(jué)、理解力、邏輯推理能力等等，迄今仍是渾沌一片。
樂(lè )觀(guān)的看來(lái)，最近這十年，或者最近這一百年，不會(huì )有太大進(jìn)展，悲觀(guān)的一派則認為人類(lèi)的心智永遠沒(méi)有解答，除非遺傳學(xué)以及神經(jīng)科學(xué)理論的基本架構有劃時(shí)代突破性的發(fā)現。
意義
第一密碼的闡明解決了基因在不同生物體之間的轉移與表達，開(kāi)辟了遺傳工程和蛋白工程的新產(chǎn)業(yè)。但是在異體表達的蛋白質(zhì)往往不能正確折疊成為活性蛋白質(zhì)而聚集形成包含體。生物工程的這個(gè)在生產(chǎn)上的瓶頸問(wèn)題需要第二密碼的理論研究和折疊的實(shí)驗研究來(lái)指導和幫助解決。由于分子伴侶在新生肽鏈折疊中的關(guān)鍵作用，它一定會(huì )對提高生物工程產(chǎn)物的產(chǎn)率有重要的實(shí)用價(jià)值。
蛋白工程的興起，已經(jīng)使人們不再滿(mǎn)足于天然蛋白的利用，而開(kāi)始追求設計自然界不存在的全新的具有某些特定性質(zhì)的蛋白質(zhì)，這就開(kāi)辟了蛋白設計的新領(lǐng)域。前面提到的把原來(lái)主要是β-折疊結構改變?yōu)橐粋€(gè)主要是α-螺旋的新蛋白的設計就是這方面的一個(gè)例子，更多的努力將集中于有實(shí)用意義的蛋白設計上。近年來(lái)得知某些疾病是由于蛋白質(zhì)折疊錯誤而引起的如類(lèi)似于瘋牛病的某些神經(jīng)性疾病老年性癡呆癥帕金森氏癥。這已引起人們極大的注意。異常刺激會(huì )誘導細胞立即合成大量應激蛋白幫助細胞克服環(huán)境變化，這些應激蛋白多半是分子伴侶。由于分子伴侶
在細胞生命活動(dòng)的各個(gè)層次和環(huán)節上都有重要的甚至關(guān)鍵的作用，它們的表達和行為必然與疾病有密切關(guān)系。如局部缺血化療損傷心臟擴大高燒炎癥感染代謝病細胞和組織損傷以及老年化都與應激蛋白有關(guān)。因此在醫學(xué)上不僅開(kāi)辟了與分子伴侶和應激蛋白有關(guān)的新的研究領(lǐng)域，也開(kāi)創(chuàng )了廣闊的應用前景。
參考資料
[1]
揭開(kāi)遺傳密碼子的起源之謎 · 科學(xué)網(wǎng)[引用日期2015-10-29]
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