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大環(huán)內酯類(lèi)抗生素
抗菌藥物
大環(huán)內酯類(lèi)抗生素（macrolidesantibiotics，MA）是一類(lèi)分子結構中具有12-16碳內酯環(huán)的抗菌藥物的總稱(chēng)，通過(guò)阻斷50s核糖體中肽酰轉移酶的活性來(lái)抑制細菌蛋白質(zhì)合成，屬于快速抑菌劑。主要用于治療需氧革蘭陽(yáng)性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團菌、支原體、衣原體等感染。研究表明大環(huán)內酯類(lèi)抗生素除了抗菌作用外,還具有其他廣泛的藥理作用。
現有上市藥物
大環(huán)內酯類(lèi)抗生素是指14至16元大環(huán)內酯類(lèi)抗生素（如紅霉素類(lèi)衍生物、乙酰螺旋霉素等）。而實(shí)際上，廣義的大環(huán)內酯類(lèi)抗生素藥物包括：14至16元大環(huán)內酯類(lèi)抗生素、24元或31元大環(huán)內酯內酰胺類(lèi)抗生素（如他克莫司tacorolimus和西羅莫司sirolimus，免疫抑制劑）、多烯大環(huán)內酯類(lèi)抗生素（如兩性霉素B和噴他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大環(huán)內酯類(lèi)抗生素（非達霉素fidaxomycin，艱難梭菌感染治療藥物）等。
通常所說(shuō)的大環(huán)內酯類(lèi)抗生素是指鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，具有基本的內酯環(huán)結構，對革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對支原體、衣原體、軍團菌、螺旋體和立克次體有較強的作用。按其內酯結構母核上含碳數目不同，可分為14元、15元和16元環(huán)大環(huán)內酯抗生素。上市的大環(huán)內酯抗生素主要分為三類(lèi)，即紅霉素類(lèi)、麥迪霉素類(lèi)和螺旋霉素類(lèi)。紅霉素及其（酯）衍生物（如琥乙紅霉素、依托紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素）屬于14元大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，但由紅霉素衍生得到的阿奇霉素則為首個(gè)上市的15元氮雜大環(huán)內酯類(lèi)（氮雜內酯類(lèi)）抗生素，而麥迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物則屬于16元大環(huán)內酯類(lèi)。此外，國外新上市的酮內酯類(lèi)（ketolides）產(chǎn)品泰利霉素（telithromycin）也屬于14元大環(huán)內酯類(lèi)。
所謂的第一代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，是指紅霉素及其酯類(lèi)衍生物，產(chǎn)品包括紅霉素、琥乙紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、醋硬脂紅霉素、乳糖酸紅霉素、依托紅霉素等。第二代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素品種則包括阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。而第三代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素上市品種僅有泰利霉素。
紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）產(chǎn)生的大環(huán)內酯（macrolide）類(lèi)抗菌素。對上呼吸道病原體如支原體、衣原體、嗜肺軍團菌具有廣譜抗菌活性，在超過(guò)四十年的時(shí)間內被廣泛用于治療上呼吸道感染。紅霉素活性降低被認為是其6位氫氧根、9位羰基、8位氫相互作用的結果，故而在胃酸中不穩定，很快降解為無(wú)活性的副產(chǎn)物。這種酸不穩定性使紅霉素失去了抗菌活性且生物利用度大為降低。因此，對這些位點(diǎn)的結構修飾、克服其酸不穩定性成為了19世紀八十年代的研究熱點(diǎn)，由此第二代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素應運而生，并于上世紀九十年代相繼上市，與紅霉素相比，第二代大環(huán)內酯類(lèi)抗生索具有以下特點(diǎn)：
(1)對胃酸穩定，口服生物利用度高；
(2)血漿藥物濃度、組織液及細胞內藥物濃度高且持久；
(3)血漿半衰期延長(cháng)，除羅他霉素、米歐卡霉素的半衰期與紅霉索接近外，其余均較紅霉素長(cháng)，其中羅紅霉素、阿奇霉素的血漿半衰期分別為8.4~15.5h和48~72h，使患者的依從性增強；
(4)所致的胃腸道不良反應也較輕。
抗菌作用機制
大環(huán)內酯類(lèi)能不可逆的結合到細菌核糖體50S亞基上，通過(guò)阻斷轉肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質(zhì)合成。現認為大環(huán)內酯類(lèi)可結合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA從mRNA的“A"位移向”P(pán)“位，使氨酰基tRNA不能結合到”A“位，選擇抑制細菌蛋白質(zhì)的合成；或與細菌核糖體50S亞基的L22蛋白質(zhì)結合，導致核糖體結構破壞，使肽酰tRNA在肽鍵延長(cháng)階段較早地從核糖體上解離。由于大環(huán)內酯類(lèi)在細菌核糖體50S亞基上的結合點(diǎn)與克林霉素和氯霉素相同，當與這些藥物合用時(shí)，可發(fā)生相互拮抗作用。
細菌對大環(huán)內酯類(lèi)會(huì )產(chǎn)生耐藥性，本類(lèi)各藥之間亦有不完全的交叉耐藥。耐藥通常由質(zhì)粒編碼，機制可能是：
臨床應用
1.在感染性疾病中的作用:最近的研究表明，大環(huán)內酯類(lèi)抗生素除了對球菌、厭氧菌、軍團菌以及支原體、衣原體有效外，還可以用于治療分枝桿菌（包括結核分枝桿菌和非典型分枝桿菌）、綠膿桿菌感染。有防止綠膿桿菌生物被膜形成的作用，與喹諾酮類(lèi)藥物聯(lián)用有協(xié)同殺菌作用。2001年美國胸科學(xué)會(huì )修訂的《成人社區獲得性肺炎處理指南》中的觀(guān)點(diǎn)，認為已往認為的繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑聯(lián)用出現拮抗只是一種可能，臨床資料表明二者聯(lián)用有助于改善預后。
2.在呼吸系統中的應用：大環(huán)內酯類(lèi)抗生素具有良好的組織穿透力，在肺組織中的濃度可達血藥濃度的數倍，而且組織半衰期也遠遠高于血清半衰期，因此在治療G、G球菌及G桿菌肺部感染時(shí)具有良好的臨床效果，而且由于其較高的細胞內藥物濃度，為治療肺部支原體、衣原體、軍團菌感染的首選藥物。
3.在心腦血管疾病中的應用:應用于心腦血管疾病二級預防：許多研究發(fā)現在動(dòng)脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測到幽門(mén)螺桿菌和肺炎衣原體，因此認為幽門(mén)螺桿菌和衣原體感染與冠心病密切相關(guān)。提示幽門(mén)螺桿菌感染為冠心病的危險因素。說(shuō)明克拉霉素在這一類(lèi)患者中有二級預防作用。但大環(huán)內酯類(lèi)藥物在心腦血管疾病中的二級預防作用尚有待于進(jìn)一步的研究。
4.在消化系統疾病中的應用：大環(huán)內酯類(lèi)藥物用于治療消化性潰瘍的研究已屢有報道，這種治療作用與該類(lèi)藥物對幽門(mén)螺旋桿菌的抗菌活性有關(guān)。大環(huán)內酯類(lèi)藥物與制酸劑等藥物聯(lián)用能根除胃潰瘍患者胃中的幽門(mén)螺旋桿菌，已成為許多學(xué)者推薦的治療方法。另外，許多研究表明大環(huán)內酯類(lèi)抗生素還是一種胃蠕動(dòng)素，能增加胃的排空，可用于非潰瘍性消化不良的治療。紅霉素長(cháng)期靜脈注射治療胃輕癱是一種切實(shí)可行、安全有效的方法。
不良反應
1消化系統
紅霉素及新一代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素主要表現為消化道癥狀和肝毒性。消化道癥狀的臨床癥狀為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等。在日常劑量下，肝毒性較小，但酯化紅霉素則有一定的肝毒性，故只宜短期少量應用。同類(lèi)藥物也有肝毒性反應，主要表現為膽汁淤積、肝功能異常等,一般停藥后可恢復。如阿奇霉素可引起肝功能改變，使ALT和AST升高，羅紅霉素在較短療程中應用也可導致黃疸和肝功能異常。提示應用此類(lèi)藥物應注意藥物的肝毒性。
2變態(tài)反應
本品可引起藥疹和藥物熱，偶可引起過(guò)敏和暫時(shí)性耳聾，以及皮炎、會(huì )陰糜爛等，甚至休克。這與過(guò)高的血藥濃度有關(guān)，常發(fā)生于靜脈給藥或伴有腎功能減退和（或）肝功能損害者。
3心臟毒性
大環(huán)內酯類(lèi)抗生素如紅霉素、螺旋霉素及克拉霉素的心臟毒性主要表現為QT間期延長(cháng)和尖端扭轉型室性心動(dòng)過(guò)速，來(lái)勢兇險，臨床上患者可出現昏迷和猝死，以紅霉素誘發(fā)為多，這是大環(huán)內酯類(lèi)抗生素的一種特殊類(lèi)型的不良反應。其發(fā)生機制是延長(cháng)心肌動(dòng)作電位時(shí)間，誘發(fā)心臟浦肯野纖維的早期后除極。為減少或避免心臟毒性的發(fā)生，臨床醫師在應用本類(lèi)藥物前需了解其誘發(fā)心臟毒性的可能性，根據患者病情和合用藥物情況謹慎選藥，用藥期間注意觀(guān)察，必要時(shí)監測心電圖，一旦發(fā)生心臟毒性應采取積極治療措施，立即停用本類(lèi)藥物并糾正危險因素，應用能縮短QT間期及制止尖端扭轉型室性心動(dòng)過(guò)速的抗心律失常藥物。
4血液系統
近年有報道患者應用紅霉素后血細胞迅速減少的報道。還有白細胞減少的報道。
新一代抗生素
酮內酯類(lèi)大環(huán)內酯抗生素多種耐藥菌的迅速出現使第一代和第二代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素的應用受到了極大限制，故而第三代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素——酮內酯(ketolide)應運而生。為克服紅霉素類(lèi)藥物的耐藥性問(wèn)題，可通過(guò)增加藥物與靶點(diǎn)間的有效結合位點(diǎn)，對大環(huán)內酯進(jìn)行進(jìn)一步修飾。
酮內酯類(lèi)藥物的作用機制
本品作用機制與其他大環(huán)內酯類(lèi)抗生素相似，主要通過(guò)直接與細菌核糖體的50S亞基結合抑制蛋白質(zhì)的合成。但其具有獨特的優(yōu)勢，在23SrRNAII區的A752和V區的A2058有兩個(gè)作用靶點(diǎn)，酮內酯類(lèi)抗生素不僅可通過(guò)5位上的氨基去氧糖與A2058靶點(diǎn)結合，其C-11、C-12氨基甲酸酯側鏈還能與第2靶點(diǎn)A752結合，且結合力更強，從而發(fā)揮抗耐藥菌活性。
新上市的大環(huán)內酯類(lèi)抗生素——泰利霉素
相互作用
紅霉素和克拉霉素發(fā)生藥物相互作用的可能性與強度遠大于阿奇霉素。可能原因是三者對藥物主要代謝酶CYP3A4活性而非藥物轉運體P-GP活性的抑制強度不同造成的。以咪達唑侖為CYP3A4底物評估三者介導的藥物相互作用強度，發(fā)現克拉霉素、紅霉素和阿奇霉素分別引起強、中度和弱相互作用，因此克拉霉素、紅霉素和阿奇霉素分別是CYP3A4的強抑制劑、中度抑制劑和弱抑制劑。
注意事項
1.禁用于對紅霉素及其他大環(huán)內酯類(lèi)過(guò)敏的患者。
2.紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應。此外可抑制阿司咪唑、卡馬西平、西沙必利、、西地那非、苯妥因、三唑侖、茶堿、丙戊酸等通過(guò)P450酶代謝的藥物。尤其是靜脈給藥時(shí)。
3.肝功能損害患者如有指征應用時(shí)，需適當減量并定期復查肝功能。
4.肝病患者和妊娠期患者不宜應用紅霉素酯化物，哺乳期患者用藥期間應暫停哺乳。
6.胃腸道反應明顯，不要空腹服用，若必須使用可在用藥前半小時(shí)口服“思密達”或用藥時(shí)加用“維生素B6”，以減輕癥狀而不影響療效。
7.易引起局部刺激，不易靜脈注射。
8.羅紅霉素禁止合用麥角胺。
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