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粘附分子
基本信息
| 中文名 | 粘附分子 |
| 外文名 | adhesion molecules |
| 作用的形式 | |
| 粘附分子 | 介導(dǎo)細(xì)胞或細(xì)胞間相互接觸 |
| 功能 | 配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用 |
| 分類 | 黏附分子是以黏附功能來(lái)歸類 |
| 所在領(lǐng)域 | 生物 |
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分子介紹
細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecules,CAM）是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱。
發(fā)揮作用的形式：以受體—配體結(jié)合的形式。
命名：粘附分子與CD分子是根據(jù)不同角度的命名。粘附分子是以粘附功能來(lái)歸類，CD分子是用單抗識(shí)別、歸類而命名，范圍十分廣泛，其中包括了粘附分子組，因此大部分粘附分子已有CD的編號(hào)，但也有部分粘附分子尚無(wú)CD編號(hào)。
粘附分子是介導(dǎo)細(xì)胞或細(xì)胞間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱，位于細(xì)胞表面或細(xì)胞基質(zhì)中的糖蛋白，并以受體和配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用。粘附分子使細(xì)胞與細(xì)胞間，細(xì)胞與基質(zhì)間發(fā)生粘附，參與細(xì)胞的識(shí)別，活化和信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞增值與分化，細(xì)胞的伸展與運(yùn)動(dòng)，使免疫應(yīng)答，炎癥發(fā)生，凝血，腫瘤轉(zhuǎn)移，創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過(guò)程的分子基礎(chǔ)。
粘附分子以配體一受體相對(duì)應(yīng)的形式發(fā)揮作用，導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間或細(xì)胞-基質(zhì)-細(xì)胞之間的粘附，參與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與活化、細(xì)胞的伸展和移動(dòng)、細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化、炎癥、血栓形成、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過(guò)程。
對(duì)于細(xì)胞間相互接觸、粘附的現(xiàn)象人們?cè)缬姓J(rèn)識(shí)。由于單克隆抗體技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，極大地推動(dòng)了對(duì)粘附分子的研究，使人們得以從分子水平上提出粘附分子的概念，并逐漸認(rèn)識(shí)其作用機(jī)理。已基因克隆成功的粘附分子有幾十種，形成一個(gè)龐大的粘附分子大家族。由于粘附分子所具有廣泛、重要的生物學(xué)功能功能，在細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、病理生理學(xué)、腫瘤學(xué)以及其它生命科學(xué)領(lǐng)域里已受到人們普遍的關(guān)注，1993年第五屆人白細(xì)胞分化抗原國(guó)際專題討論會(huì)上，已將粘附分子單獨(dú)列為一組新抗原。
在體內(nèi)，一種細(xì)胞可能同時(shí)表達(dá)多種粘附分子，一種粘附分子也可以表達(dá)于多種不同的組織細(xì)胞，而細(xì)胞間的相互粘附作用又可能由多對(duì)粘附分子受體/配體共同參與，單從某一對(duì)粘附分子的作用難于了解細(xì)胞粘附作用的全過(guò)程。
分類
粘附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分
1、整合素家族
2、選擇素家族
選擇素分子的基本結(jié)構(gòu)
選擇素分子為穿膜的糖蛋白、可分為胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)。選擇素家族各成員胞膜外部分有較高的同源性，結(jié)構(gòu)類似，均由三個(gè)功能區(qū)構(gòu)成：①外側(cè)氨基端（約120個(gè)氨基酸殘基）均為鈣離子依賴的外源凝集素功能區(qū)（calcium dependent lectin domain），可以結(jié)合碳水化合物基團(tuán)，是選擇素分子的配體結(jié)合部位；②緊鄰?fù)庠茨毓δ軈^(qū)的表皮生長(zhǎng)因子樣功能區(qū)（epidermal growth factor like domain, EGF樣區(qū)），約含35個(gè)氨基殘，EGF樣功能區(qū)雖不直接參加與配體的結(jié)合，但對(duì)維持選擇素分子的適當(dāng)構(gòu)型是必需的；③靠近膜部分是數(shù)個(gè)由約60個(gè)氨基本酸殘基構(gòu)成的補(bǔ)體結(jié)合蛋白（complement binding protein）重復(fù)序列。各種選擇素分子的穿膜區(qū)和胞漿沒(méi)有同源性。選擇素分子的胞漿區(qū)與細(xì)胞內(nèi)骨架相聯(lián)。
選擇素家族的組成
目前已發(fā)現(xiàn)選擇素家族中有三個(gè)成員：L-選擇素、P-選擇素和E-選擇素，L、P和E分別代表白細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞。這三種細(xì)胞是最初發(fā)現(xiàn)相應(yīng)選擇素分子的細(xì)胞，故得名。
選擇素家族組成，分子量（kD），分布，配體和功能
L-選擇素（CD62L）（LAM-1，LECAM-1） 9p75～80 白細(xì)胞 CD15s（S-Lewis）在外周淋巴結(jié)HEV上PNAd 白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，向炎癥部位游走，淋巴細(xì)胞歸巢到外周淋巴淋巴結(jié)
P-選擇素（62P）（GMP-140，PAGEM） 9p140 貯存于巨核細(xì)胞、血小板α顆粒和血管內(nèi)皮細(xì)胞，Weibel Palade小體，凝血酶和組胺誘導(dǎo)后表達(dá)于細(xì)胞表面 CD15a（S-Lewisx）CD15 白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞和血小板粘附
E-選擇素（CD62E）（ELAM-1） 9p115 細(xì)胞因子活化血管內(nèi)皮細(xì)胞 中性粒細(xì)胞CD15s（S-Lewis）、淋巴細(xì)胞上CLA 白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，向炎癥部位游走
注：LAM：白細(xì)胞粘附分子；ELAM：內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞粘附分子；LECAM：白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子：PNAd：外周淋巴結(jié)定居素；GMP：顆粒蛋白：Slewis：唾液酸化的路易斯寡糖；PADGEM：血小板活化依賴的顆粒外膜蛋白 CLA：皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原
選擇素分子識(shí)別的配體
與其它粘附分子不同，選擇素分子識(shí)別的配體都是一些寡糖基團(tuán)，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖（Sialyl-Lewis）或類似結(jié)構(gòu)的分子。與蛋白質(zhì)分子抗原不同，直接決定細(xì)胞表面某種寡糖表達(dá)的因素，主要是與某些特的糖基轉(zhuǎn)移酶或碳水化合物修飾酶的作用有關(guān)。這些酶的作用可能與細(xì)胞的生長(zhǎng)與代謝狀態(tài)有密切關(guān)聯(lián)。一種寡糖基團(tuán)可以存在于多種糖蛋白或糖脂分子上，并分布于多種細(xì)胞表面，因此選擇素分子的配體在體內(nèi)的分布較為廣泛。已發(fā)現(xiàn)然白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、某些腫瘤細(xì)胞表面及血清中某些糖蛋白分子上都存在有選擇素分子識(shí)別的碳水化合物基因。
最初發(fā)現(xiàn)一種介導(dǎo)細(xì)胞間相互聚集的粘附分子，在有Ca2+存在時(shí)可以抵抗蛋白酶的水解作用。以后又發(fā)現(xiàn)另外兩種作用和特性與其類似的粘附分子，它們的氨基酸組成也有同源性，因此將其命名為鈣離子依賴的粘附分子家族（Ca2+ dependent cell adhesion molecule family,Cadherin家族）。鈣離子依賴的粘附分子家族的粘附分子對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的選擇性聚集具有至關(guān)重要的作用。
（1）Cadherin分子結(jié)構(gòu)
Cadherin分子均為單鏈糖蛋白，約含723-748個(gè)氨基酸殘基，不同的Cadherin分子在氨基酸水平上有43%-58%的同源性。Cadherin分子由胞漿區(qū)、穿膜區(qū)和胞膜外區(qū)三部分組成，其胞膜區(qū)有數(shù)個(gè)重復(fù)功能區(qū)，并含有由3-5個(gè)氨基酸殘基組成的重復(fù)序列。近膜部位含有4個(gè)保守的半胱氨酸殘基，分子外側(cè)N端的113個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成Cadherin分子的配體結(jié)合部位。此外胞膜外部分具有結(jié)合鈣離子的作用。Cadherin分子的胞膜內(nèi)部分高度保守，并與細(xì)胞內(nèi)骨架相連。
（2）Cadherin家族的組成和分布
目前已知Cadherin家族共有3個(gè)成員，E-Cadeherin、N-Cadherin和P-Cadherin。不同的Cadherin分子在體內(nèi)有其獨(dú)特的組織分布，它們的表達(dá)隨細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)的不同而改變。Cadherin分子以其獨(dú)特的方式相互作用，其配體是自身相同的Cadherin分子。
表6-6 Cadherin家族的組成、分布及其配體
Cadherin家族成員 分子量（kD）分布 配體 E-Cadherin 124 上皮組織 E-Cadherin N-Cadherin 127 神經(jīng)組織、橫紋肌、心肌 N-Cadherin P-Cadherin 118 胎盤(pán)、間皮組織、上皮組織 P-Cadherin
4、免疫球蛋白家族
在參與細(xì)胞間相互識(shí)別、相互作用的粘附分子中，有許多分子具有與lgV區(qū)或C區(qū)相似的折疊結(jié)構(gòu)，其氨基酸組成也有一定的同源性，屬于免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily,IGSF）的成員。免疫球蛋白超家族粘附分子的種類、分布及其配體見(jiàn)表6-4。免疫球蛋白超家族粘附分子的配體多為免疫球蛋白超家族中的粘附分子或粘合素超家族的粘附分子，在這種情況下，相互識(shí)別的一對(duì)IGSF分子或粘合素免疫球蛋白超家族粘分子實(shí)際上是互補(bǔ)配體的關(guān)系。
5、其他尚未歸類的粘附分子
除了上述四為類粘附分子外，還有一些粘附分子目前尚未歸類，包括一組作為selectin分子的配體的CD15、CD15s（s-Lewis），此外，還有CD44、MAd、MLA等粘附分子。
粘附分子參與機(jī)體許多重要的生理和病理過(guò)程，主要包括：①通過(guò)表達(dá)于白細(xì)胞粘附分子CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18、VLA-4、L-selectin、CD15、CD15s、和P-selectin相互粘附，參與炎癥的發(fā)生；②通過(guò)表達(dá)于淋巴細(xì)胞上的歸巢（Iymphocyte homing receptor,LHR）、L-selectin、CLA、LFA-1、VLA-4、CD44、LPAM-2分別與表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的定居素（addressin）PNAd、E-selectin、ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、MAd、CAM相互粘附使淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官，皮膚炎癥部位或粘膜相關(guān)淋巴組織的回歸；③通過(guò)CD/MHCⅡ類分子非多態(tài)部分、CD8/MHC1類分子非多態(tài)部分、LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3、CD28/B7的相互作用參與免疫應(yīng)答中APC呈提抗原、抗原識(shí)別、免疫細(xì)胞相互協(xié)作以及CTL殺傷靶細(xì)胞等多個(gè)環(huán)節(jié)；④通過(guò)Cadherin、N-CAM、CD31等分子的自身粘附，以及某些粘附分子與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，參與細(xì)胞的發(fā)育、分化、附著及移動(dòng)；⑤E-Cadherin、家庭些成員以及CD44分子等與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)；⑥通過(guò)血小板表達(dá)的粘附分子參與動(dòng)脈、靜脈中血栓形成以及其它形式的凝血過(guò)程。
功能
粘附分子的功能：
參與機(jī)體多種重要的生理功能和病理過(guò)程。
（一）免疫細(xì)胞識(shí)別中的輔助受體和協(xié)同活化信號(hào)：協(xié)同T細(xì)胞的粘附分子常見(jiàn)的有CD86 、 CD4/MHCⅡ類分子、CD8/MHCⅠ類分子、 CD28/ CD80 或CD2/ CD58 、 LFA-1/ICAM-1等。
（二）參與炎癥過(guò)程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附：如LFA-1/Mac-1等。
（三）淋巴細(xì)胞歸巢（lymphocyte homing)
定義：是淋巴細(xì)胞的定向游動(dòng)，包括淋巴干細(xì)胞向中樞淋巴器官歸巢，成熟淋巴細(xì)胞向外周淋巴細(xì)胞歸巢，淋巴細(xì)胞再循環(huán)，以及淋巴細(xì)胞向炎癥部位遷移。其分子基礎(chǔ)是稱之為淋巴細(xì)胞歸巢受體（ lymphocyte homing receptot,LHR)的粘附分子與內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的地址素（adressin)粘附分子的相互作用。
（五）參與細(xì)胞的移動(dòng)
（六）參與腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移
表達(dá)調(diào)節(jié)
密切相關(guān)
細(xì)胞粘附分子不僅具有多種生理功能，在一定條件下也與病理過(guò)程的發(fā)生密切相關(guān)。在細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)以及其它因素的作用下，細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)的水平和構(gòu)型可以發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞粘附能力的變化。體內(nèi)某些粘附分子的表達(dá)是組成性（constitutive）的，即通常狀態(tài)下細(xì)胞表面就有一定水平的表達(dá)，如CD11/CD18、ICAM-1、ICAM-2和L-selectin等粘附分子在相應(yīng)細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)下有一定水平的表達(dá)，在某些因素的作用下，這些粘附分子的表達(dá)也可發(fā)生上調(diào)或下調(diào)（up-regulation or down-regulation）。另外一些粘附分子的表達(dá)可以是非組成性（non-constitutive）的，即通常狀態(tài)下這些粘附分子在細(xì)胞表面表達(dá)很少或不表達(dá)，但在某些因素的作用下可誘導(dǎo)表達(dá)，如E-selectin、VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)即屬此類。對(duì)粘附分子表達(dá)的調(diào)節(jié)有構(gòu)型調(diào)節(jié)和表達(dá)數(shù)量調(diào)節(jié)兩種方式，關(guān)于粘附分子表達(dá)調(diào)節(jié)的資料大多來(lái)自于對(duì)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附作用的研究。
粘附作用
除了通過(guò)增加或降低粘附分子表達(dá)水平來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附能力外，某些因素還可以通過(guò)改變粘附分子的構(gòu)型影響其與配體結(jié)合的親和力，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附能力，這使得對(duì)細(xì)胞粘附作用的調(diào)節(jié)更為精細(xì)和復(fù)雜。
（一）LFA-1分子構(gòu)型改變對(duì)其粘附作用的影響
淋巴細(xì)胞在受到外來(lái)抗原，PMA，抗CD2、CD3、CD44、CD43或抗MACⅡ類分子單克隆抗體的刺激作用活化后，可發(fā)生相互凝集，這種凝集作用依賴于LFA-1/ICAM-1的相互作用，而這兩種粘附分子在活化淋巴細(xì)胞的表達(dá)水平并沒(méi)有顯著增加。靜止淋巴細(xì)胞即表達(dá)一定水平的LFA-1和ICAM-1，NK細(xì)胞和某些CTL細(xì)胞系更是表達(dá)較高水平的LFA-1/ICAM-1分子，但它們并不發(fā)生凝集作用。在淋巴細(xì)胞活化后，粘附分子可能通過(guò)構(gòu)型變化的方式，提高LFA-1/ICAM相互作用的親和力，從而提高活化淋巴細(xì)胞的粘附能力。
1.NKI-L16和活化狀態(tài)的LFA-1分子NKI-L16是一種抗LFA-1的單克隆抗體，其識(shí)別的表位在靜止淋巴細(xì)胞暴露的水平很低。當(dāng)NKI-L16McAb與淋巴細(xì)胞表面的LFA-1作用后，不僅不阻斷LFA-1介導(dǎo)的粘附作用，反而可以誘導(dǎo)靜止淋巴細(xì)胞的相互粘附而使細(xì)胞發(fā)生凝集。這種誘導(dǎo)粘附作用的機(jī)理部分是由NKI-L16McAb改變了LFA-1分子的構(gòu)型，誘導(dǎo)了NKI-L16識(shí)別的表位在靜止淋巴細(xì)胞的表達(dá)。NKI-L16識(shí)別表位的表達(dá)是粘附作用發(fā)生的重要條件，但并不是唯一的，因?yàn)镃TL細(xì)胞雖表達(dá)高水平的NKI-L16表位卻并不發(fā)生自發(fā)凝集。目前研究認(rèn)為，LFA-1分子至少以三種形式存在：（1）靜止淋巴細(xì)胞表達(dá)的LFA-1分子，暴露很少的NKI-L16表位，與ICAM-1分子結(jié)合的親和力（affinity）低；（2）中間狀態(tài)的LFA-1分子，暴露出大量的NKI-L16表位，但與ICAM-1結(jié)合的親和力仍較低；（3）活化狀態(tài)的LFA-1分子，暴露出大量高親和力的NKI-L16表位。不同狀態(tài)的LFA-1分子在淋巴細(xì)胞表面的分布方式是不同的，靜止淋巴細(xì)胞的LFA-1分子分布分散，而活化的外周血淋巴細(xì)胞、CTL克隆、效應(yīng)T淋巴細(xì)胞以及活化的CTL克隆細(xì)胞的LFA-1分子呈集中分布，在局部形成高密度的LFA-1分子區(qū)域，這可能與NKI-L16表位的暴露有關(guān)。LFA-1分子在局部形成高密度狀態(tài)可以提高其與配體結(jié)合時(shí)的親合力（avidity）。
在integrin家族中，這種精細(xì)的構(gòu)型調(diào)節(jié)作用并不僅限于LFA-1分子，已發(fā)現(xiàn)VLA-4分子同樣存在著靜止、部分活化和活化三種要構(gòu)型，活化的VLA-4分子可與VCAM-1和纖粘連蛋白相結(jié)合，部分活化的VLA-4分子僅結(jié)合VCAM-1分子，而靜止?fàn)顟B(tài)的VLA-4分子則失去結(jié)合任何配體的能力。
2.Ca2 、Mg2 與LFA-1分子活化狀態(tài)的關(guān)系Ca2 和Mg2 的存在對(duì)LFA-1分子與配體的結(jié)合是必需的，在粘附試驗(yàn)系統(tǒng)中加入金屬離子螯合劑（EDTA或EGTA）去除反應(yīng)系統(tǒng)中的Ca2 和Mg2 可以完全抑制LFA-1與其配體的結(jié)合。采用單克隆抗體對(duì)LFA-1分子表位的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Ca2 與Mg2 與LFA-1分子某些表位的表達(dá)有關(guān)，而這些表位的表達(dá)是LFA-1分子活化構(gòu)型的標(biāo)志。如上述NKI-L16識(shí)別表位的表達(dá)需要有Ca2 存在；另外一株單克隆抗體24（McAb24）識(shí)別的表位在LFA-1、Mac-1和gp150、90均有表達(dá)，但依賴Mg2 的存在。PMA或抗細(xì)胞表面分子的單克隆抗體作用引起的細(xì)胞凝集有一過(guò)性持續(xù)性兩種，一過(guò)性的作用在半小時(shí)之內(nèi)消失，而持續(xù)性的作用可維持2小時(shí)以上。這種現(xiàn)象與離子依賴種類有一定的關(guān)系，PMA、NKI-L16、抗CD2和CD44單克隆抗體可以引起持續(xù)性的LFA-1分子的活化，它們的作用只依賴Mg2 的存在；而抗CD3、CD43和MHC-Ⅱ類分子的單克隆抗體所引起的凝集是一過(guò)性的，它們的作用則依賴Ca2 與Mg2 的同時(shí)存在。
3.LFA-1分子構(gòu)型改變的機(jī)理對(duì)于淋巴細(xì)胞活化后導(dǎo)致LFA-1分子構(gòu)型改變的機(jī)制還不十分明了。實(shí)驗(yàn)表明，PMA作用于淋巴細(xì)胞后，通過(guò)激活蛋白激酶C（PKC）使LFA-1分子β鏈發(fā)生磷酸化，很可能與LFA-1分子構(gòu)型的改變有關(guān)。抗CD2或CD3單克隆抗體可以通過(guò)影響磷酸肌磷酸肌醇代謝途徑導(dǎo)致PKC的激活，但兩種McAb影響淋巴細(xì)胞粘附分子活化的過(guò)程是不同的，抗CD2單克隆抗體誘導(dǎo)持久的LFA-1分子活化，而抗CD3單克隆抗體只能誘導(dǎo)短暫的、一過(guò)性的LFA-1分子的活化。這種對(duì)粘附分子表達(dá)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，對(duì)于體細(xì)胞粘附作用的調(diào)節(jié)過(guò)程可能有重要的意義。體內(nèi)對(duì)粘附作用的負(fù)調(diào)節(jié)意味著細(xì)胞可以與相互作用的靶細(xì)胞脫離，再作用于其它靶細(xì)胞，從而最大限度地發(fā)揮作用。前面曾提到McAb24識(shí)別的表位表達(dá)在活化狀態(tài)的LFA-1分子，McAb24并不阻斷LFA-1分子和Mac-1分子與配體的結(jié)合，但卻可以明顯抑制單核細(xì)胞向T細(xì)胞的抗原提呈作用、LAK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用以及中性粒細(xì)胞的趨化移動(dòng)，這些過(guò)程均依賴LFA-1和Mac-1分子與其配體的相互作用。單獨(dú)CD3單克隆抗體只引起一過(guò)性的LFA-1分子的活化，而同時(shí)加入McAb24則造成持續(xù)性LFA-1分子的活化，提示McAb24可能阻止LFA-1分子由活化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔罨癄顟B(tài)。
（二）其它粘附分子構(gòu)型的改變對(duì)粘附作用的影響
除LFA-1分子外，在integrin家族中其它一些粘附分子構(gòu)型的改變也可以影響細(xì)胞的粘附能力。PMA、抗CD2或CD3單抗可以誘導(dǎo)或增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的VLA-4（CD49d/CD29）、VLA-5（CD49e/CD29）和VLA-6（CD49f/CD29）與其配體（層粘連蛋白或纖粘連蛋白）的粘附作用，提示上述粘附分子可能通過(guò)與LFA-1相類似的機(jī)制發(fā)生構(gòu)型變化，導(dǎo)致與配體結(jié)合的親和力升高。Mac-1分子（CD11b/CD18）及血小板糖蛋白GPⅡbⅢa（CD41/CD61）分子在細(xì)胞活化后可以暴露新的表位，是其分子構(gòu)型發(fā)生改變的直接證據(jù)。
獲得selectin家族粘附分子構(gòu)型變化影響粘附能力的直接證據(jù)，但某些抗L-seletin或抗E-selectin分子EGF結(jié)構(gòu)域的單抗非但不阻斷L-selectin分子或E-selecti分子與相應(yīng)配體的結(jié)合，反而具有促進(jìn)作用，提示selectin家族粘附分子中同樣存在著分子構(gòu)型變化對(duì)粘附能力調(diào)節(jié)的可能性。
作用的調(diào)節(jié)
粘附分子表達(dá)數(shù)量的改變是粘附作用調(diào)節(jié)的另一個(gè)重要方面。粘附分子構(gòu)型改變與表達(dá)數(shù)量的增減并不是截然分開(kāi)的兩個(gè)過(guò)程，兩者可能同時(shí)存在，共同完成對(duì)粘附作用的調(diào)節(jié)。如淋巴細(xì)胞活化后不僅粘附分子構(gòu)型改變導(dǎo)致親和力增加，同時(shí)也伴有粘附分子數(shù)量的增加。
1.調(diào)節(jié)細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)數(shù)量的方式 細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)數(shù)量的調(diào)節(jié)方式主要有誘導(dǎo)貯存在細(xì)胞內(nèi)的粘附分子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面和誘導(dǎo)粘附分子的重新合成兩種方式。轉(zhuǎn)移形式的過(guò)程發(fā)生迅速，只需數(shù)秒鐘，但維持時(shí)間短暫。如凝血酶和組胺作用于內(nèi)皮細(xì)胞可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)貯存在CD62分子迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面，然后又很快被內(nèi)吞而消失；又如CD11b/CD18、CD11c/CD18貯存在中性粒細(xì)胞的胞漿顆粒內(nèi)，在PMA、TNF、IL-1刺激后迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面。重新合成過(guò)程發(fā)生較為遲緩，一般需數(shù)小時(shí)，但維持時(shí)間較長(zhǎng)。IL-1、TNF-α作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞則可以誘導(dǎo)E-selectin、VCAM-1分子的重新合成與表達(dá)，誘導(dǎo)后4小時(shí)達(dá)到高峰，并可維持24小時(shí)以上。
2.細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)對(duì)粘附分子表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-1、IL-3、IL-4、IL-8、PAF、GM-CSF、TNF-α、TNF-β和IFN-γ以及炎癥介質(zhì)白三烯、組胺和凝血酶等可作用于白細(xì)胞或/和血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用。在體內(nèi)可能有多種調(diào)節(jié)因素同時(shí)存在，相互影響，并可能有更多的未知的因素參與細(xì)胞間粘附的調(diào)節(jié)過(guò)程。
3.細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育狀態(tài)對(duì)粘附分子表達(dá)的影響 除了上述細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)外，細(xì)胞本身的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化及代謝狀態(tài)也可以影響粘附分子的表達(dá)。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，組織細(xì)胞粘附分子的表達(dá)接一定的規(guī)律發(fā)生改變，使得不同細(xì)胞得以按一定的規(guī)律組合在一起，形成不同的組織或器官。腫瘤細(xì)胞與其起源的正常組織細(xì)胞相比其表達(dá)的粘附分子可有很大差異，這可能是某些腫瘤細(xì)胞易發(fā)生浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)。此外，處于不同分化和發(fā)育狀態(tài)的淋巴細(xì)胞表達(dá)粘附分子也有明顯改變，如與未經(jīng)抗原刺激的T細(xì)胞（naive T cell）相比，記憶性T細(xì)胞（memory T cell）表達(dá)更多的CD2、LFA-1、CD44、VLA-4等粘附分子，而L-selectin在naive T細(xì)胞表達(dá)水平要明顯高于記憶T細(xì)胞。
粘附功能
不同粘附分子在粘附過(guò)程不同階段所起的作用
炎癥過(guò)程的一個(gè)重要特征就是白細(xì)胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞，向炎癥部位滲出。這一過(guò)程一個(gè)重要的分子基礎(chǔ)是白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的相互作用，表2-7例舉了參與這一過(guò)程的粘附分子。不同白細(xì)胞的滲出過(guò)程或滲出過(guò)程的不同階段所涉及的粘附分子不盡相同。
不同粘附分子在粘附過(guò)程不同階段所起的作用 在體內(nèi)由于血液處于不斷流動(dòng)狀態(tài)，白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用是在血液流動(dòng)產(chǎn)生的切力作用下進(jìn)行的，因此白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互粘附作用有其特殊性。體內(nèi)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用包括白細(xì)胞沿血管壁流動(dòng)的最初粘附作用，以及隨后的加強(qiáng)粘附和穿越內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程。為了模擬體內(nèi)血液流動(dòng)狀態(tài)，在體外研究白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用時(shí)，采用了特殊的實(shí)驗(yàn)裝置，使培養(yǎng)液中的中性粒細(xì)胞不斷流動(dòng)通過(guò)培養(yǎng)狀態(tài)的單層內(nèi)皮細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明，在流體產(chǎn)生的切力作用下，CD11/CD18與其配體ICAM-1對(duì)于中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的最初粘附幾乎不起作用。相比之下，L-seletin分子與其配體E-selectin的結(jié)合則發(fā)揮重要的作用，抗L-selectin分子的單克隆抗體可明顯阻斷這種最初的粘附作用。在隨后發(fā)生的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞加強(qiáng)粘附并穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程中，L-selectin分子與其配體的結(jié)合則幾乎不起任何作用，而CD11/CD18與其配體的相互作用上升到關(guān)鍵地位。已經(jīng)粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的中性粒細(xì)胞L-selcetin分子表達(dá)水平顯著下降，在趨化因子（如膜結(jié)合IL-8）的誘導(dǎo)下，CD11/CD18表達(dá)水平則明顯升高。事實(shí)上，L-selectin分子表達(dá)下降可減少對(duì)已粘附中性粒細(xì)胞的牽拉作用，有利于CD11/CD18介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)程。
在白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附過(guò)程中的作用
膜結(jié)合細(xì)胞因子在白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附過(guò)程中所起的作用 調(diào)節(jié)上述白細(xì)胞粘附分子表達(dá)的細(xì)胞因子有血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面結(jié)合的IL-8、GM-CSF、PAF等對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用的細(xì)胞因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞所合成的上述細(xì)胞因子主要以膜結(jié)合（membrane-bound）的形成表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附過(guò)程是在血管內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用下多種粘附分子按順序協(xié)調(diào)作用的復(fù)雜過(guò)程。
在中性粒細(xì)胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程中，IL-8、GM-CSF和PAF等細(xì)胞因子發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，沒(méi)有上述細(xì)胞因子的作用，最初粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞的中性粒細(xì)胞可能重新回到血流中去。膜結(jié)合細(xì)胞因子的存在作用其特殊意義，它可以使細(xì)胞因子的作用局限化，促進(jìn)白細(xì)胞的粘附、滲出、游離的細(xì)胞因子（IL-8等）作用于白細(xì)胞減少其L-selectin分子的表達(dá)，反而抑制白細(xì)胞的粘附、滲出。血管內(nèi)皮細(xì)胞表面不同的膜結(jié)合細(xì)胞因子不同白細(xì)胞粘附作用的選擇性激活可能是選擇白細(xì)胞粘附、滲出過(guò)程的因素之一。
淋巴細(xì)胞的粘附、滲出過(guò)程可能采取相似的方式，只是所涉及的粘附分子及粘附激活機(jī)制有所不同。即最初是由seectin分子介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的不穩(wěn)定的粘附，隨后血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜結(jié)合細(xì)胞因子作用于淋巴細(xì)胞激活其integrin分子，導(dǎo)致加強(qiáng)粘附及穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程。
粘附分子在白細(xì)胞滲出過(guò)程中的重要作用在先天性白細(xì)胞粘附缺陷癥（leukocyte adhesion deficiency，LAD）發(fā)病機(jī)理中得到了證實(shí)。該病的臨床特征是反復(fù)發(fā)生難以治愈的感染。LAD可分為L(zhǎng)AD-1和LAD-2兩型。LAD-1型患者白細(xì)胞CD11/CD18分子表達(dá)缺陷，因此不能與FN和C3bi結(jié)合，喪失非特異的調(diào)理作用；此外，雖然白細(xì)胞可以沿血管壁流動(dòng)，由于不能與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子ICAM-1結(jié)合，白細(xì)胞不能滲出到炎癥部位。LAD-2型患者白細(xì)胞S-Lewisx（CD15s）表達(dá)缺陷，不能有效的與E-selectin分子結(jié)合，白細(xì)胞沿血管壁的流動(dòng)能力顯著低于正常人，同樣也不能向炎癥部位滲出。因此阻斷白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和白細(xì)胞的滲出有可能成為預(yù)防和治療性疾病的一種新的手段。
細(xì)胞因子在白細(xì)胞選擇性滲出過(guò)程中的作用
細(xì)胞因子在白細(xì)胞選擇性滲出過(guò)程中的作用：不同炎癥具有不同類型的炎細(xì)胞浸泣，如急性炎癥以中性粒細(xì)胞滲出和浸潤(rùn)為主，慢性炎癥往往以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，Ⅰ型超敏反應(yīng)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥以嗜堿性粒細(xì)胞的選擇性滲出為主，遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥則以單核細(xì)胞、T細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。雖然對(duì)白細(xì)胞選擇性滲出的機(jī)理還不完全明了，但已有的證據(jù)顯示粘附分子在不同類型白細(xì)胞表達(dá)的差異以及細(xì)胞因子對(duì)粘附分子表達(dá)的不同調(diào)節(jié)作用可能是重要的因素。如IL-4和IFN-γ作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞可以選擇性地誘導(dǎo)粘附性粒細(xì)胞表達(dá)，在中性粒細(xì)胞不表達(dá)，因此IL-4和IL-4和IFN-γ可以選擇性的促進(jìn)除中性粒細(xì)胞以外的白細(xì)胞的粘附作用。IL-4和IFN-γ是由活化T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，炎癥局部活化T淋巴細(xì)胞可能通過(guò)產(chǎn)生IL-4和IFN-γ等細(xì)胞因子作用于局部血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞的滲出，因此IL-4和IFN-γ可能在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。此外，IL-8、GM-CSF和PAF等膜結(jié)合細(xì)胞因子也可能是導(dǎo)致白細(xì)胞選擇性滲出的重要因素。
與淋巴細(xì)胞
是淋巴細(xì)胞遷移的一種特殊形式
淋巴細(xì)胞
對(duì)于骨髓產(chǎn)生的T細(xì)胞前體（Pro-Tcell）向胸腺歸位的機(jī)理尚缺乏深入的研究。已知T細(xì)胞祖細(xì)胞表達(dá)CD44與L-selectin分子，它們可能與T細(xì)胞祖細(xì)胞的歸巢有關(guān)。此外，胸腺血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一種被稱為EA1的分子，可能起到地址素的作用參與T細(xì)胞的歸巢過(guò)程。認(rèn)為integrin中α6β1、α6β4對(duì)T細(xì)胞前體的粘附起重要作用。
淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢
淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢主要有淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)、派伊爾小結(jié)（Peyre's Patch）及脾臟的選擇性歸巢等幾種不同的途徑。
1.淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)的歸巢 L-selectin是決定淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)選擇性歸巢的歸巢受體，其相應(yīng)配體為特異性表達(dá)于外周淋巴結(jié)血管地址素（perpheral lymphonodevascular addressin PNAd）。L-selectin分子與PNAd相結(jié)合介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞與外周淋巴結(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞最初的粘附，隨后參與粘附與穿越過(guò)程的粘附分子主要有LFA-1/ICAM-1、ICAM-2及CD44/MAd分子。
2.淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)的歸巢 integrinα4β7分子是淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)定向歸巢的特異歸巢受體，抗α4β7的抗體可特異性地阻斷淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)的歸巢過(guò)程，而對(duì)淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)的歸巢過(guò)程無(wú)明顯影響。integrinα4亞單位可與β1、β2、βρ等β亞單位結(jié)合，分別組成α4β1、α4β7和α4βρ，并表達(dá)在不同的淋巴細(xì)胞表面，可能與特定淋巴細(xì)胞群或亞群的定向歸巢有關(guān)。派伊爾小結(jié)的靜脈高內(nèi)皮細(xì)胞專一的、高水平表達(dá)粘膜血管地址素（mucosal vascular addressin MAd）。MAd是一種分子量為60kDa的糖蛋白，其對(duì)應(yīng)的淋巴細(xì)胞歸巢受體是integrin α4β7，兩者的相互作用構(gòu)成了特定淋巴細(xì)胞群向派伊爾小結(jié)定向歸巢的基礎(chǔ)。CD44及LFA-1分子作為淋巴細(xì)胞歸巢受體與其配體MAd和ICAM-1、ICAM-2的相互作用也參與淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)的歸巢過(guò)程，但它們與α4β不同，除參與淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)歸巢外，還參加向其它外周淋巴器官的歸巢。
淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢
正常的非淋巴組織沒(méi)有或只有少量淋巴細(xì)胞，但在炎癥狀態(tài)下，淋巴細(xì)胞可以大量浸潤(rùn)。淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢可以區(qū)分為以下兩種情況：（1）正常的皮膚及消化、生殖道粘膜組織中有特定表達(dá)γδ型T細(xì)胞受體（TCRγδ）的淋巴細(xì)胞群存在，它們可能直接來(lái)自中樞淋巴器官，這些淋巴細(xì)胞的歸巢過(guò)程所涉及的粘附分子還不清楚。此外，正常皮膚或粘膜等組織中經(jīng)常存在有少量記憶淋巴細(xì)胞，可能是少量抗原持續(xù)刺激的結(jié)果。（2）淋巴細(xì)胞向炎癥狀態(tài)下的非淋巴組織的歸巢。在炎癥組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞多為記憶性T細(xì)胞，這些T細(xì)胞表達(dá)較高水平的CD45RO，此外，LFA-1、ICAM-1，α4-integrin、LFA-3，CD44等粘附分子的表達(dá)也明顯高于天然（naive）T淋巴細(xì)胞。上述粘附分子相對(duì)高表達(dá)可能與記憶T細(xì)胞向炎癥部位的選擇性滲出有關(guān)。
淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢過(guò)程除了具有記憶T細(xì)胞的選擇性外，還有組織特異性，也就是就特定的淋巴細(xì)胞群選擇性的定向歸巢到皮膚、粘膜或滑膜等組織。
1.淋巴細(xì)胞向皮膚炎癥部位的歸巢 皮膚炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)高水平的E-selectin分子，而向皮膚炎癥部位定位歸巢的記憶T細(xì)胞則表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（cutaneous lymphocyte associated antigen, CLA），E-selectin與CLA的相互作用是CLA陽(yáng)性記憶T細(xì)胞向皮膚炎癥部位定向歸巢的分子基礎(chǔ)。此外，VLA-4與VCAM-1，LFA-1與ICAM-1/ICAM-2的相互作用也與淋巴細(xì)胞向皮膚炎癥部位的歸巢過(guò)程有關(guān)。
2.淋巴細(xì)胞向腸道粘膜炎癥部位的歸巢 目前關(guān)于這一過(guò)種的研究資料還不多。粘膜組織中的淋巴細(xì)胞表達(dá)一種稱為MLA（mucosal lymphocyte antigen）的表面抗原，由integrin分子β7鏈與另一條不同于α4鏈的多肽鏈組成，可能與淋巴細(xì)胞向腸道粘膜的歸巢過(guò)程有關(guān)。
3.淋巴細(xì)胞向滑膜炎癥部位的歸巢 目前已知LFA-1/ICAN-1、VLA-4/VCAM-1及CD44/MAd都參與淋巴細(xì)胞向滑膜組織的歸巢過(guò)程，但還不能解釋淋巴細(xì)胞向滑膜組織歸巢過(guò)程的選擇性。推測(cè)可能還有未被發(fā)現(xiàn)的決定淋巴細(xì)胞向滑膜組織定向歸巢的粘附分子。
淋巴細(xì)胞歸巢過(guò)程中激活粘附作用的分子
前已述及，淋巴細(xì)胞的歸巢與中性粒細(xì)胞滲出的過(guò)程是相似的。同樣，淋巴細(xì)胞歸巢過(guò)程中最初粘附后粘附作用的激活機(jī)制也與中性粒細(xì)胞的滲出過(guò)程類似。
1.具有趨化作用的多肽 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1（macrophage inflammatory protein-1，MIP-1）可以膜結(jié)合的形式存在于淋巴結(jié)或炎癥組織血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，通過(guò)作用于CD8 T細(xì)胞使其與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附作用增強(qiáng)，這種粘附作用的增強(qiáng)是由T細(xì)胞VLA-4與血管內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1分子相互作用介導(dǎo)的。此外，趨化因子家族的RANTES對(duì)記憶T細(xì)胞具有選擇趨化作用。不同的趨化多肽對(duì)特定淋巴細(xì)胞群粘附作用的激活可能與淋巴細(xì)胞的選擇性歸巢有關(guān)。
2.粘附分子介導(dǎo)的粘附激活作用 抗CD2和抗CD3單克隆抗體作用于T淋巴細(xì)胞可使T細(xì)胞表面integrin分子構(gòu)型改變而使其與配體結(jié)合的親和力增加。此外，淋巴細(xì)胞其它表面分子在與配體結(jié)合后可能通過(guò)相同或不同的機(jī)制影響粘附分子間相互結(jié)合的親和力。可能具有上述作用的粘附分子有CD15、CD31和VLA-4。（1）抗CD15單克隆抗體與結(jié)合于LFA-1分子的CD15結(jié)合后，通過(guò)LFA-1分子構(gòu)型的改變使其與ICAM-1粘附作用增強(qiáng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的E-selectin分子可能模擬抗CD15單克隆抗體的作用，與CD15結(jié)合后導(dǎo)致淋巴細(xì)胞LEA-1與其配體ICAM-1粘附作用的激活。（2）抗CD31的單克隆抗體作用于CD8 T細(xì)胞可激活VLA-4/VCAM-1介導(dǎo)的粘附作用，淋巴細(xì)胞CD31分子與其血管內(nèi)皮細(xì)胞配體的作用可能導(dǎo)致相同結(jié)果。（3）VLA-4與其配體VCAM-1結(jié)合對(duì)其自身的粘附具有正反饋調(diào)節(jié)作用。由于表達(dá)CD31的細(xì)胞多為天然T細(xì)胞，VLA-4的表達(dá)局限于部分T細(xì)胞，因此CD31和VLA-4對(duì)粘附作用的激活可能與不同的淋巴細(xì)胞群的定向歸巢有關(guān)。
淋巴細(xì)胞的歸巢是一個(gè)多種粘附分子參與并受各種因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程，對(duì)于這一過(guò)程還缺乏系統(tǒng)的、確切的認(rèn)識(shí)。隨著免疫生物學(xué)和分子免疫學(xué)研究的進(jìn)展，必將推動(dòng)這一重要領(lǐng)域的深入研究，并為某些疾病的診斷、預(yù)防和治療提供一條嶄新的途徑。
與免疫細(xì)胞
細(xì)胞
與細(xì)胞活動(dòng)
粘附分子參與細(xì)胞間的附著
在胚胎發(fā)育過(guò)程中，不同類型的細(xì)胞按著既定的規(guī)律形成細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的附著，有序地組合在一起構(gòu)成不同的組織和器官。在這一過(guò)程中，粘附分子發(fā)揮著重要作用。
粘附分子參與細(xì)胞發(fā)育
粘附分子參與細(xì)胞與基質(zhì)的附著
細(xì)胞與細(xì)胞間基質(zhì)的附著是細(xì)胞生存與增殖所必需的，這種附著主要由integrinpe家族的粘附分子來(lái)介導(dǎo)。除β2組外，integrin分子識(shí)別的配體大都是細(xì)胞外基質(zhì)的成分，包括FN（fibronectin，纖粘連蛋白）、LM（lamnin,層粘連蛋白）、VN（Vitronecin，玻璃粘連蛋白）、CA（collagen，膠原蛋白）等。integrin分子廣泛表達(dá)于各種組織細(xì)胞，而其配體廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)中。細(xì)胞與基質(zhì)的附著主要有以下兩種情況：（1）間葉細(xì)胞，以成纖維細(xì)胞為代表，細(xì)胞的周圍均與細(xì)胞外基質(zhì)附著；（2）上皮細(xì)胞，細(xì)胞的周圍部分與細(xì)胞外基質(zhì)附著，而細(xì)胞側(cè)面則是細(xì)胞之間的附著，在這種情況下細(xì)胞粘附分子的分布存在著極性，細(xì)胞癌變過(guò)程往往伴隨著這種極性的喪失。
粘附分子參與細(xì)胞的移動(dòng)
在細(xì)胞發(fā)育、分化以及創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中都需要細(xì)胞的移動(dòng)，迄今為止對(duì)這一過(guò)程的確切機(jī)制還沒(méi)有明確的認(rèn)識(shí)，但可以肯定的是細(xì)胞粘附分子是這一過(guò)程的重要參與者，而且這些粘附分子的表達(dá)得到精細(xì)的調(diào)控。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)E-Cadherin、N-Cadherin、NCAM,CD31及FN和FN受體都與細(xì)胞移動(dòng)有關(guān)。（1）在胚胎發(fā)育過(guò)程中，視神經(jīng)軸突要沿著視束生長(zhǎng)到達(dá)中腦頂蓋建立突觸聯(lián)系，處于生長(zhǎng)狀態(tài)的軸突在神經(jīng)表皮細(xì)胞表面移動(dòng)，兩者均表達(dá)N-Cadherin分子。如將胚胎的視網(wǎng)膜組織種植在單層不表達(dá)N-Cadherin的Neuro2a細(xì)胞上，神經(jīng)軸突不能生長(zhǎng)；如果將Neuro2a細(xì)胞轉(zhuǎn)染N-Cadherin分子，則可以看到神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)；抗N-Cadherin分子的抗體可以抑制軸突的生長(zhǎng)。（2）FN及其受體的相互作用同樣參與了胚胎發(fā)育中細(xì)胞的移動(dòng)過(guò)程，含有RGD序列的多肽可以干擾胚胎發(fā)育中器官的發(fā)生。此外，F(xiàn)N及其受體還參與創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中細(xì)胞的移動(dòng)，F(xiàn)N可促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。（3）CD31則對(duì)細(xì)胞的移動(dòng)具有抑制作用。
細(xì)胞粘附分子對(duì)細(xì)胞的移動(dòng)具有促進(jìn)與抑制兩種作用，粘附分子在細(xì)胞表面分布的極性可能與其作用的差異有關(guān)。如CD31和E-Cadherin都分布在細(xì)胞的側(cè)面與鄰近細(xì)胞接觸的部位，它們對(duì)細(xì)胞的移動(dòng)具有抑制作用。
與腫瘤關(guān)系
浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移
粘附分子與腫瘤的的關(guān)系主要包括對(duì)腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的影響，對(duì)殺傷細(xì)胞殺傷腫瘤的影響，以及輔助腫瘤的診斷。
惡性腫瘤一個(gè)重要生物學(xué)特征是其對(duì)鄰近正常組織的浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前已知腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移與其粘附分子表達(dá)的改變有關(guān)。一方面腫瘤細(xì)胞某些粘附分子表達(dá)的減少可以使細(xì)胞間的附著減弱，腫瘤細(xì)胞脫離與周圍細(xì)胞的附著，這是腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的第一步；另一方面，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的某些粘附分子使已入血的腫瘤細(xì)胞得以粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血行轉(zhuǎn)移。
1.E-Cadherin與腫瘤浸潤(rùn)的關(guān)系 包括大腸癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞E-Cadherin分子表達(dá)明顯減少或缺失，E-Cadherin分子表達(dá)水平降低與腫瘤細(xì)胞惡性程度顯著相關(guān)。E-Cadherin分子在惡性程度低的乳腺癌細(xì)胞的表達(dá)水平明顯高于惡性程度高的腫瘤細(xì)胞，而且其表達(dá)水平與腺小管形成成正比。體外實(shí)驗(yàn)更明確地證實(shí)了E-Cadherin分子與腫瘤浸潤(rùn)能力的關(guān)系。在培養(yǎng)狀態(tài)下表達(dá)E-Cadherin分子的腫瘤細(xì)胞不侵入基附著的基質(zhì)，但如加入抗E-Cadherin分子的抗體，則腫瘤細(xì)胞獲得浸潤(rùn)能力；不表達(dá)E-Cadherin分子的腫瘤細(xì)胞在培養(yǎng)時(shí)表現(xiàn)浸潤(rùn)能力，但如將E-Cadherin分子的cD-NA轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞使其表達(dá)E-Cadherin分子后，則腫瘤細(xì)胞喪失其浸潤(rùn)能力。
腫瘤細(xì)胞除粘附分子表達(dá)水平改變外，粘附分子在其表面的分布往往也有改變。E-Cadherin分子在正常的上皮組織中只分布于細(xì)胞相鄰的側(cè)面。而在某些上皮組織起源的腫瘤細(xì)胞E-Cadherin分子可以表達(dá)在細(xì)胞頂部。盡管某些腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)一定水平的E-Cadherin分子，但分布的異常使其難以發(fā)揮細(xì)胞間附著的作用，這也可能與腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移有關(guān)。
2.integrin家族與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系 integrin家族粘附分子在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平也明顯改變，既可表達(dá)數(shù)量減少或缺失，也可以表達(dá)升高，分布在極性亦可能不同于正常細(xì)胞。integrin分子在腫瘤細(xì)胞表達(dá)變化的不一致性可能與integrin分子的不同作用有關(guān)。同一種粘附分子可以在轉(zhuǎn)移和附著兩個(gè)不同的過(guò)程中發(fā)揮作用，因此integrin分子表達(dá)的增加或減少都可能與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移有關(guān)。
3.CD44和其它粘附分子對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響 與E-Cadherin分子對(duì)腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的抑制作用相反，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的某些粘附分子作為血管內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子、細(xì)胞外基質(zhì)的相應(yīng)受體可使已進(jìn)入血流的腫瘤細(xì)胞粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞或基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。對(duì)腫瘤血行轉(zhuǎn)移的研究多采用小鼠尾靜脈注射黑素瘤細(xì)胞造成肺轉(zhuǎn)移的模型，已知黑素瘤細(xì)胞表達(dá)的CD44分子、層粘連蛋白受體等都可以促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞有肺部形成轉(zhuǎn)移灶，用相應(yīng)粘附分子的抗體或可溶性配體則可減少黑素瘤的肺部形成轉(zhuǎn)移灶。此外體內(nèi)慢性炎癥部位往往是腫瘤轉(zhuǎn)移灶的好發(fā)部位，可能與炎癥產(chǎn)物、細(xì)胞因子作用于局部血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)其粘附分子表達(dá)而有利于腫瘤細(xì)胞的粘附有關(guān)。
不同的CD44分子在腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用可能是不同的，正常組織細(xì)胞或非轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞主要表達(dá)CD44S，而具有轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞主要表達(dá)CD44V。
殺傷影響
殺傷細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的接觸由兩種細(xì)胞表面粘附分子的相互作用來(lái)介導(dǎo)，LFA-1/ICAM-1的相互作用具有重要地位。多種腫瘤細(xì)胞表達(dá)ICAM-1分子，腫瘤細(xì)胞ICAM-1分子的表達(dá)可能與腫瘤組織內(nèi)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。細(xì)胞因子如IFN-γ、IFN-α、IL-4、TNF-α可促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞ICAM-1分子的表達(dá)，從而增加其對(duì)殺傷細(xì)胞作用的敏感性。毛細(xì)胞白血病細(xì)胞不表達(dá)LFA-1和ICAM-1分子，使其對(duì)CTL的殺傷作用更為敏感。腫瘤患者血清中可溶性ICAM-1水平往往高于正常人，可能抑制NK對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
診斷
不同integrin分子在不同的組織、細(xì)胞有其特定的分布方式，雖然在腫瘤組織integrin分子的表達(dá)不同于正常組織，但仍在一定程度上保留了這種特定的分布方式，從而可以作為腫瘤分型診斷的參考依據(jù)。由于分化程度低的惡性腫瘤細(xì)胞在組織學(xué)上難以區(qū)分其組織來(lái)源，因此對(duì)其integrin分子表達(dá)的檢測(cè)可以作為腫瘤診斷的一個(gè)有效的輔助手段。
正常的肝細(xì)胞表達(dá)VLA-α1和VLA-β1，而膽管上皮細(xì)胞表達(dá)VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6和VLA-β4。肝癌包括肝細(xì)胞癌和膽管癌兩種組織類型，分化良好的肝細(xì)胞癌和膽管癌表達(dá)integrin分子與其來(lái)源組織基本相似，但低分化的肝細(xì)胞癌可以表達(dá)VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6。低分化的膽管癌細(xì)胞表達(dá)integrin分子的種類雖然與正常膽管相同，但表達(dá)數(shù)量明顯減少。由于肝細(xì)胞癌不表達(dá)VLA-β4，而膽管癌細(xì)胞不表達(dá)VLA-α1，因此上述兩種integrin分子可以作為區(qū)分兩型肝癌的標(biāo)志。
與凝血關(guān)系
與動(dòng)脈凝血
細(xì)胞粘附分子(圖1)
動(dòng)脈中形成的血栓主要由血小板組成，稱為白血栓。動(dòng)脈中血栓的形成過(guò)程包括最初血小板與血管壁損傷部位的接觸、粘附及隨后的活化、伸展和聚集。血小板與血管壁損傷部位的接觸由血小板表面糖蛋白復(fù)合物GPIb-IX與管壁上的vWF因子（vonWillebrandfacfor）的結(jié)合介導(dǎo)。GPIb-IX或vWF的遺傳缺陷都可以導(dǎo)致病人凝血機(jī)能的障礙，在臨床上分別被稱為Bernard-Soulier綜合征（Bernard-Souliersyndrome，BSs）和vonWillebrand病（vonWillebrand'sdisease，vWd）。
GPIb由一兩條多肽鏈通過(guò)二硫鍵連接所組成，兩條鏈分別稱為GPIba（135kDa，CD42b）和GPIbβ（22kDa，CD42c），GPIb與另一個(gè)糖蛋白分子GPIX（23kDa，CD42a）按1：1的比例通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合構(gòu)成GPIb-IX復(fù)合物。GPIbα、GPIbβ和GPIX的共同特點(diǎn)是都含有不同數(shù)目的由24個(gè)氨a基酸構(gòu)成的富含亮氨酸糖蛋白的重復(fù)序列段（leucine-rechglycoprotein，LRG）。BSs病人的血小板除缺乏GPIbα、GPIbβ、GPIX三種分子外，同時(shí)還缺乏另一條稱為GPV的肽鏈。GPV同樣含有LRG序列，其功能還不清楚。GPIb-IX復(fù)合物與vWF結(jié)合的部位在GPIbα鏈上，位于其N端的第7個(gè)LRG重復(fù)序列及近膜部分的富含碳水化合物區(qū)域之間。vWF可由血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板合成，單體分子量為220kDa。血管內(nèi)皮細(xì)胞可向其附著面分泌vWF，結(jié)合于基底膜的膠原纖維。
細(xì)胞粘附分子(圖2)
GPIb-IX與vWF的結(jié)合導(dǎo)致血小板的活化，使血小板糖蛋白GPⅡb-Ⅲa（αⅡbβ3）的構(gòu)型發(fā)生改變，得以與血漿中vWF、FB、FN等配體結(jié)合，構(gòu)成后續(xù)血小板的結(jié)合部位，觸發(fā)血小板的聚集過(guò)程。另一種血小板糖蛋白GPⅠaⅡa（α2β1）可能也參與此過(guò)程。
與靜脈凝血
靜脈血栓形成過(guò)程中血小板起著較為次要的作用，血栓主要含有紅細(xì)胞和纖維蛋白，稱為紅血栓，此過(guò)程與GPIb-IX和vWF的相互作用無(wú)關(guān)。血小板與血管壁的粘附可能由GPIaⅡa（α2β1）、GPIcⅡa（α5β1）αvβ3、GPⅡbⅢa（αⅡbβ3）等粘附分子共同介導(dǎo)，上述粘附分子的作用是切力非依賴性的。
與細(xì)胞信號(hào)
粘附分子與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化
細(xì)胞間或細(xì)胞－基質(zhì)間粘附分子相互作用并不僅限于細(xì)胞的粘附和附著，對(duì)參與粘附細(xì)胞的活化、分化、生長(zhǎng)和分泌等也有顯著的影響，并有賴于粘附分子將胞外粘附分子相互作用的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)的傳導(dǎo)。粘附分子所傳導(dǎo)的信號(hào)可能作為一種輔助因素，協(xié)同其它刺激因素的作用，如α3β1、α4β1、α5β1、α6β1和αLβ2與配體的作用可以協(xié)同TCR/CD3介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生，提示淋巴細(xì)胞與胞外基質(zhì)的作用可能影響其活化狀態(tài)。此外單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表面integrin分子與配體的作用也參與誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子的過(guò)程。
酪氨酸磷酸化是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的一個(gè)重要途徑，而integrin分子與某些細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸磷酸化發(fā)生有關(guān)。血小板活化過(guò)程伴隨著廣泛的細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸磷酸化，integrin分子αⅡbβ3的表達(dá)是血小板內(nèi)酪氨酸磷酸化過(guò)程發(fā)生的必要條件，αⅡbβ3不表達(dá)或其與配體的作用被阻斷均可阻礙血小板內(nèi)的酪氨酸磷酸化過(guò)程。但αⅡbβ3單獨(dú)作用并不足以引起酪氨酸磷酸化，而只是作為其它刺激活化因素的必要輔助條件。對(duì)其它細(xì)胞進(jìn)行的研究結(jié)果同樣提示integrin分子參與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化的過(guò)程，如使KB細(xì)胞（一種癌細(xì)胞系）表達(dá)的α3β1分子發(fā)生交聯(lián)后可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)一種分子量為115-130kDa的分子發(fā)生酪氨酸磷酸化；NIH3T3細(xì)胞粘附干纖粘蛋白分子或用抗integrin抗體刺激，可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一種蛋白發(fā)生酪氨磷酸化。
某些細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）粘附于纖粘連蛋白后胞漿的pH值升高。胞漿中pH值升高是integin分子與配體作用后向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)的結(jié)果，與細(xì)胞的伸展和生長(zhǎng)有關(guān)。
吞噬細(xì)胞表達(dá)的integrin分子與纖粘連蛋白或?qū)诱尺B蛋白等配體作用后可以導(dǎo)致細(xì)胞吞噬作用的增強(qiáng)，研究表明這一現(xiàn)象與integin分子結(jié)合配體后影響細(xì)胞膜磷脂酰肌醇代謝過(guò)程有關(guān)。
一種稱之為白細(xì)胞應(yīng)答整合素的integrin分子（leukocyteresponseintegrin，LRI），與integrinβ3存在交叉反應(yīng)，但不同于已知的任何一種integrin分子。LRI介導(dǎo)的吞噬增強(qiáng)作用可被蛋白激酶C抑制劑H7和Staruosporin所阻斷，也可被百日咳毒素、鈣離子螯合劑MAPTAM及結(jié)合磷脂酰肌醇的新霉素所抑制，因此推測(cè)LPI與配體的作用可能引起G-蛋白依賴的磷脂酶C的活化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PKC的活化和Ca2 濃度升高。此外還發(fā)現(xiàn)一種與LPI共沉淀的被稱作整合素相關(guān)蛋白（integrinassociatedproteinIAP）的5kDa分子，可能屬于一種多次跨膜細(xì)胞表面分子家族。抗IAP的抗體可以抑制LRI介導(dǎo)的吞噬增強(qiáng)作用，推測(cè)IAP可能與LRI結(jié)合配體的親和力有關(guān)或參與LPI的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。
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