精選百科
本文由作者推薦
CTLA-4
白細胞分化抗原
基本信息
| 中文名 | 細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4 |
| 外文名 | cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 |
| 別名 | CTLA4 CD152 |
| 性質(zhì) | 一種蛋白受體，其作為免疫檢查點起作用并下調(diào)免疫應答 |
詳細內(nèi)容
發(fā)現(xiàn)歷史
1987年，Pierre Golstein及其同事鑒定了細胞毒性T淋巴細胞抗原4或CTLA-4。1995年11月，Tak Wah Mak和Arlene H. Sharpe的實驗室通過敲除小鼠基因，獨立發(fā)表了關(guān)于CTLA-4作為T細胞活化負調(diào)節(jié)因子的功能的發(fā)現(xiàn)。幾個實驗室以前的研究使用的方法無法明確定義CTLA-4的功能，并且是相互矛盾的。
功能
CTLA4是免疫球蛋白超家族的成員，其由活化的T細胞表達并將抑制信號傳遞給T細胞。CTLA4與T細胞共刺激蛋白CD28同源，并且兩種分子在抗原呈遞細胞上分別與CD80和CD86（也稱為B7-1和B7-2）結(jié)合。CTLA-4以比CD28更大的親和力和親合力結(jié)合CD80和CD86，因此使其能夠勝過CD28的配體。CTLA4向T細胞傳遞抑制信號，而CD28傳遞刺激信號。CTLA4也在調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）中發(fā)現(xiàn)并有助于它們的抑制功能。通過T細胞受體和CD28的T細胞活化導致CTLA-4的表達增加。
CTLA-4在T細胞中起作用的機制仍然存在爭議。生化證據(jù)表明，CTLA-4為T細胞受體（TCR）募集磷酸酶，從而減弱信號。自第一次出版以來，這項工作在文獻中仍未得到證實。最近的研究表明，CTLA-4可以通過從抗原呈遞細胞的膜中捕獲和去除B7-1和B7-2而在體內(nèi)起作用，從而使得它們不能用于觸發(fā)CD28。
除此之外，已發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞（DC） - Treg相互作用導致Fascin-1的隔離，F(xiàn)ascin-1是免疫突觸形成所必需的肌動蛋白成束蛋白，并且將抗原呈遞DC中的Fascin-1依賴性肌動蛋白極化傾向于Treg細胞粘附區(qū)。雖然它在T調(diào)節(jié)細胞脫離后是可逆的，但是這種必需的細胞骨架成分的隔離導致DC的昏睡狀態(tài)，導致T細胞引發(fā)減少。這表明Treg介導的免疫抑制是一個多步驟的過程。除CTLA-4 CD80 / CD86相互作用外，細胞骨架對DC-Treg免疫突觸的肌成束蛋白依賴性極化可能起關(guān)鍵作用。
CTLA-4也可通過PI3激酶調(diào)節(jié)細胞運動和/或信號傳導發(fā)揮作用早期多光子顯微鏡研究觀察完整淋巴結(jié)中的T細胞運動似乎證明了所謂的“反向停止信號模型” 。在該模型中，CTLA-4逆轉(zhuǎn)了T細胞與抗原呈遞細胞（APC）之間牢固接觸所需的TCR誘導的“終止信號”。然而，這些研究比較了CTLA-4陽性細胞，其主要是調(diào)節(jié)細胞并且至少部分激活，具有CTLA-4陰性幼稚T細胞。這些細胞在多個方面的差異可以解釋這些結(jié)果中的一些。已經(jīng)分析了體內(nèi)抗體對CTLA-4的影響的其他群體對無反應性T細胞的運動性幾乎沒有或沒有影響。抗體到CTLA-4在體內(nèi)使用時，通過結(jié)合并由此消耗的調(diào)節(jié)性T細胞可發(fā)揮附加的效果。
結(jié)構(gòu)
該蛋白質(zhì)含有細胞外V結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞質(zhì)尾部。已經(jīng)表征了編碼不同種型的替代剪接變體。膜結(jié)合的同種型起到通過二硫鍵相互連接的同型二聚體的作用，而可溶性同種型起單體的作用。細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域類似于CD28，因為它沒有內(nèi)在的催化活性，含有一個能夠結(jié)合PI3K，PP2A和SHP-2的YVKM基序和一個能夠結(jié)合SH3的富含脯氨酸的基序。含蛋白質(zhì)。CTLA-4在抑制T細胞應答中的第一個作用似乎是直接通過TCR-近端信號蛋白如CD3和LAT的SHP-2和PP2A去磷酸化。CTLA-4還可通過與CD28競爭CD80 / 86結(jié)合而間接影響信號傳導。CTLA-4也可以結(jié)合PI3K，盡管這種相互作用的重要性和結(jié)果是不確定的。
臨床意義
CTLA-4基因的多態(tài)性與自身免疫性疾病如自身免疫性甲狀腺疾病和多發(fā)性硬化癥有關(guān)，盡管這種關(guān)聯(lián)通常很弱。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中，發(fā)現(xiàn)剪接變體sCTLA-4異常產(chǎn)生并且在患有活動性SLE的患者的血清中發(fā)現(xiàn)。
種系單倍體不足
CTLA4的種系單倍體不足導致CTLA4缺乏或CHAI疾病（CTLA4單倍體不足與自身免疫浸潤），這是一種罕見的免疫系統(tǒng)遺傳疾病。這可能導致免疫系統(tǒng)失調(diào)，并可能導致淋巴細胞增殖，自身免疫，低丙種球蛋白血癥，反復感染，并可能略微增加淋巴瘤的風險。CTLA-4突變首先由來自Gulbu Uzel博士史蒂芬博士荷蘭和邁克爾Lenardo博士群體之間的合作描述國立過敏癥和傳染病，托馬斯·弗萊舍博士從美國國立衛(wèi)生研究院臨床中心在國家衛(wèi)生研究所以及它們在2014年的合作者在同一年博多Grimbacher博士，希蒙坂口博士露Walker博士和David桑瑟姆博士和其合作者的組之間的合作所描述的相似的表型。
CTLA4突變以常染色體顯性遺傳方式遺傳。這意味著一個人只需要一個父母的一個異常基因。一個正常副本不足以補償一個異常副本。顯性遺傳意味著大多數(shù)具有CTLA4突變的家族已經(jīng)影響了具有突變的家族中每一代的親屬。
臨床和實驗室表現(xiàn)
具有CTLA4突變的癥狀性患者的特征在于免疫失調(diào)綜合征，包括在許多器官中廣泛的T細胞浸潤，包括腸，肺，骨髓，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎。大多數(shù)患者有腹瀉或腸病。淋巴結(jié)病和肝脾腫大也很常見，自身免疫也是如此。受自身免疫影響的器官各不相同，但包括血小板減少癥，溶血性貧血，甲狀腺炎，I型糖尿病，牛皮癬和關(guān)節(jié)炎。呼吸道感染也很常見。重要的是，臨床表現(xiàn)和疾病過程是變化的，一些人受到嚴重影響，而其他人幾乎沒有表現(xiàn)出疾病。這種“可變表現(xiàn)力”，即使在同一家族中，也可能引人注目，可以通過生活方式，暴露于病原體，治療效果或其他遺傳修飾因素的差異來解釋。這種情況被描述為具有不完全的疾病外顯率。當某些人不能表達這種特性并且看起來完全沒有癥狀時，即使他們攜帶等位基因，也可以說Penetrance是不完整的。外顯率估計約為60%。
治療
一旦確診，治療基于個體的臨床狀況，可能包括自身免疫和免疫球蛋白缺乏的標準管理。最近的一項研究治療了一名患有CTLA4模擬物CTLA4-Ig（例如abatacept）的韓國CHAI疾病患者，并且能夠控制免疫活動并改善患者癥狀。定期服用abatacept可改善患者的嚴重貧血和腹瀉（3L /天），并使3年的住院治療結(jié)束。
降低免疫活性
CTLA4的相對較高的結(jié)合親和力使其成為自身免疫疾病的潛在療法。CTLA4和抗體（CTLA4-Ig）的融合蛋白已用于類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗。的融合蛋白CTLA4-Ig的是可商購的作為ORENCIA（阿巴西普）。最近由FDA批準的第二代形式的CTLA4-Ig被稱為belatacept，其基于來自隨機化III期受益（Belatacept評估腎保護和功效作為第一線免疫抑制試驗）研究的有利結(jié)果。它被批準用于對Epstein-Barr病毒（EBV）致敏的患者進行腎移植。
增加免疫活性
相反，人們越來越關(guān)注阻斷CTLA4的可能治療益處（使用針對CTLA的拮抗性抗體，例如ipilimumab（2011年FDA批準用于黑色素瘤）作為抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤的耐受性的手段，從而提供潛在有用的免疫治療策略。癌癥患者。這種療法是第一次批準的免疫檢查點封鎖療法。另一種（尚未批準）是tremelimumab。
互作
已證明CTLA-4與以下因素相互作用：
AP2M1，CD80，CD86，SHP-2，PPP2R5A。
CTLA-4相關(guān)的文章
風熱，是病證名，風和熱相結(jié)合的病邪，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱重、惡寒較輕、咳嗽、口渴、舌邊尖紅、苔微黃、脈浮數(shù)，甚則口燥、目赤、咽痛、衄血等。是風熱之邪犯表、肺氣失和所致。治以疏風清熱為主。
1917年俄國革命是1917年于俄國發(fā)生的一系列革命運動的統(tǒng)稱，這些運動最終滅亡了俄羅斯帝國并建立了蘇維埃俄國。在1917年3月（儒略歷2月）的二月革命使得羅曼諾夫王朝被推翻，臨時政府掌權(quán)。同年11月（儒略歷10月）的十月革命使得臨時政府遭推翻，被布爾什維克（蘇維埃）政府取代。
安卡拉（Ankara），土耳其的首都和第二大城市，安卡拉省省會，土耳其政治、經(jīng)濟、文化、交通和貿(mào)易的中心，位于小亞細亞半島上安納托利亞高原的西北部。
漢軍是漢王朝的軍隊，秦二世元年（公元前209年），漢高祖劉邦在沛縣帶領(lǐng)3000人起義，這是漢軍的前身，漢元年（公元前206年），在諸侯推翻秦朝后，劉邦被項羽封為漢王，之后，劉邦帶領(lǐng)的軍隊被稱為漢軍。
武威郡，古稱涼州、雍州、雍涼、姑臧、休屠、西州，西北首府、六朝古都。意為彰顯大漢帝國的武功軍威到達祁連山的雍涼之地，西漢元狩二年（前121年）置，今甘肅省武威市，隸屬涼州刺史部，治所姑臧（今甘肅省武威市涼州區(qū)）。西漢元狩二年（前121年），西漢政府為顯示大漢帝國的武功軍威，在西北地區(qū)原休屠王領(lǐng)地置武
尚可名片
這家伙太懶了，什么都沒寫！
作者
