G蛋白偶聯(lián)受體（膜蛋白受體的統稱(chēng)）
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G蛋白偶聯(lián)受體
膜蛋白受體的統稱(chēng)
基本信息
| 中文名 | G蛋白偶聯(lián)受體 |
| 外文名 | G Protein-Coupled Receptors， GPCRs |
| 定義 | 指一大類(lèi)膜蛋白受體的統稱(chēng) |
| 七個(gè)跨膜 | |
| 引自 | 第八版醫學(xué)生理學(xué) |
簡(jiǎn)介
人κ-阿片肽受體與JDTic的復合物
G蛋白偶聯(lián)受體的下游信號通路有多種。與配體結合的G蛋白耦聯(lián)受體會(huì )發(fā)生構象變化，從而表現出鳥(niǎo)苷酸交換因子（GEF）的特性，通過(guò)以三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）交換G蛋白上本來(lái)結合著(zhù)的二磷酸鳥(niǎo)苷（GDP）使G蛋白的α亞基與β、γ亞基分離。這一過(guò)程使得G蛋白（特別地，指其與GTP結合著(zhù)的α亞基）變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，并參與下一步的信號傳遞過(guò)程。具體的傳遞通路取決于α亞基的種類(lèi)（Gαs,Gαi/o,Gαq/11,Gα12/13），其中兩個(gè)主要的通路分別涉及第二信使環(huán)腺苷酸（cAMP）和磷脂酰肌醇。參見(jiàn)AC系統（腺苷酸環(huán)化酶系統）。
分類(lèi)
G蛋白偶聯(lián)受體中的七個(gè)跨膜α螺旋
A類(lèi)（或第一類(lèi)，視紫紅質(zhì)樣受體）
B類(lèi)（或第二類(lèi)，分泌素受體家族）
C類(lèi)（或第三類(lèi)，代謝型谷氨酸受體）
D類(lèi)（或第四類(lèi)，真菌交配信息素受體）
E類(lèi)（或第五類(lèi)，環(huán)腺苷酸受體）
F類(lèi)（或第六類(lèi)，Frizzled/Smoothened家族）
結構
G蛋白偶聯(lián)受體
與G蛋白偶聯(lián)受體相似，脂聯(lián)素受體（例如ADIPOR1和ADIPOR2）也包含七個(gè)跨膜域，但是它們以相反的方向跨于膜上（即N端在膜內而C端在膜外），并且它們也不與G蛋白相互作用。
早期關(guān)于G蛋白偶聯(lián)受體結構的模型是基于他們與細菌視紫紅質(zhì)（Bacteriorhodopsin）之間微弱的相似（Analogy）關(guān)系的，其中后者的結構已由電子衍射（蛋白質(zhì)數據庫資料編號：PDB2BRD和PDB1AT9）和X射線(xiàn)晶體衍射（PDB1AP9）實(shí)驗所獲得。在2000年，第一個(gè)哺乳動(dòng)物G蛋白偶聯(lián)受體——牛視紫紅質(zhì)的晶體結構（PDB1F88）被解出。2007年，第一個(gè)人類(lèi)G蛋白耦聯(lián)受體的結構（PDB2R4R和PDB2R4S）被解出。隨后不久，同一個(gè)受體的更高分辨率的結構（PDB2RH1）被發(fā)表出來(lái)。這個(gè)人G蛋白耦聯(lián)受體——β2腎上腺素能受體，顯示出與牛視紫紅質(zhì)的高度相似，不過(guò)兩者在第二個(gè)膜外環(huán)的構象上完全不同。由于第二膜外環(huán)組成了一個(gè)類(lèi)似蓋子的結構罩住了配體結合位點(diǎn)，這個(gè)構象上的區別使得所有對從視紫紅質(zhì)建立G蛋白耦聯(lián)受體同源結構模型的努力變得困難重重。
一些激活的即結合了配體的G蛋白耦聯(lián)受體的結構也已經(jīng)被研究清楚。這些結構顯示了G蛋白耦聯(lián)受體的膜外部分與配體結合了之后會(huì )導致膜內部分發(fā)生構象變化。其中最顯著(zhù)的變化是第五和第六跨膜螺旋之間的膜內環(huán)會(huì )向外移動(dòng)，而激活的β2腎上腺素能受體與G蛋白形成的復合體的結構顯示了G蛋白α亞基正是結合在了上述運動(dòng)所產(chǎn)生的一個(gè)空穴處。
功能
G蛋白偶聯(lián)受體參與眾多生理過(guò)程。包括但不限于以下例子：
感光：視紫紅質(zhì)是一大類(lèi)可以感光的G蛋白偶聯(lián)受體。它們可以將電磁輻射信號轉化成細胞內的化學(xué)信號，引導這一過(guò)程的反應稱(chēng)為光致異構化（Photoisomerization）。具體細節為：由視蛋白（Opsin）和輔因子視黃醛共價(jià)連接所構成的視紫紅質(zhì)在光源的刺激下，分子內的視黃醛會(huì )發(fā)生異構化，從“11-順式”變成“全反式”，這個(gè)變化進(jìn)一步引起視蛋白的構象變化從而激活與之偶聯(lián)的G蛋白，引發(fā)下游的信號傳遞過(guò)程。
行為和情緒的調節：哺乳動(dòng)物的腦內有很多掌控行為和情緒的神經(jīng)遞質(zhì)對應的受體是G蛋白偶聯(lián)受體，包括血清素，多巴胺，γ-氨基丁酸和谷氨酸等。
免疫系統的調節：很多趨化因子通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，這些受體被統稱(chēng)為趨化因子受體。其它屬于此類(lèi)的G蛋白偶聯(lián)受體包括白介素受體（Interleukin receptor）和參與炎癥與過(guò)敏反應的組胺受體（Histamine receptor）等。
自主神經(jīng)系統的調節：在脊椎動(dòng)物中，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動(dòng)都受到G蛋白偶聯(lián)受體信號通路的調節，它們控制著(zhù)很多自律的生理功能，包括血壓，心跳，消化等。
維持穩態(tài)：例如機體內水平衡的調節。
激活
胞內部分有G蛋白結合區。G蛋白α，β，γ三種亞單位組成的三聚體，靜息狀態(tài)時(shí)與GDP結合．當受體激活時(shí)GDP－αβγ復合物在Mg2+參與下，結合的GDP與胞質(zhì)中GTP交換，GTP－α與βγ分離并激活效應器蛋白，同時(shí)配體與受體分離。α亞單位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解為GDP，在與βγ亞單位形成G蛋白三聚體恢復原來(lái)的靜息狀態(tài)。
有三種主要的G蛋白介導的信號通路，由四種通過(guò)序列的同源性差異區別開(kāi)來(lái)的G蛋白亞類(lèi)(Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13)介導。G蛋白的每一亞類(lèi)都由多種蛋白質(zhì)組成，每一種蛋白質(zhì)都是多種基因或剪接變異的產(chǎn)物，這些基因或剪接變異可能使它們在信號傳導特性方面存在細微到明顯的差異，但一般來(lái)說(shuō)，它們可以分為這四類(lèi)。由于各種可能的βγ亞基組合的信號轉導特性彼此之間幾乎沒(méi)有根本的區別，所以這些類(lèi)別是根據它們的α亞基的亞型來(lái)定義的。
雖然大多數GPCRs能夠激活不止一種Gα亞基，但它們也表現出對其中一種亞型的偏好。激活的亞型依賴(lài)于與GPCR結合的配體，這被稱(chēng)為功能選擇性。然而，任何一個(gè)特定的激活信號的結合也可能啟動(dòng)多個(gè)不同的G蛋白的激活，因為激活信號可能能夠激活GPCR的GEF結構域的多個(gè)活性構象。一個(gè)構象會(huì )優(yōu)先激活Gα的一種異構體，但如果優(yōu)先的異構體難以激活也有可能激活另一種異構體。此外，反饋途徑可能導致受體修飾（例如，磷酸化），從而改變G蛋白的偏好。不管這些細微差別，GPCR的首選偶聯(lián)伙伴通常是根據在大多數生理或實(shí)驗條件下內源性配體激活程度最高的G蛋白來(lái)定義的。
1、Gαs和Gαi/o徑的作用對象是環(huán)腺苷酸（cAMP）的生成酶——腺苷酸環(huán)化酶（AC）。雖然在哺乳動(dòng)物中有十個(gè)不同的AC基因產(chǎn)物，但每一個(gè)都在組織分布或功能上有細微的差別，它們都催化ATP向cAMP的轉換。Gαs類(lèi)G蛋白直接激活這個(gè)過(guò)程。相反，與Gαi/o類(lèi)G蛋白的相互作用抑制AC生成cAMP。因此，偶聯(lián)Gαs的GPCR會(huì )抵消偶聯(lián)Gαi/o的GPCR的作用，反之亦然。細胞質(zhì)內cAMP的水平進(jìn)而可以決定各種離子通道以及絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶A (PKA)家族成員的活性。因此，cAMP被認為是第二信使，而PKA是第二效應因子。
2、Gαq/11通路的效應因子是磷脂酶C-β (PLCβ)，它催化膜結合的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)裂解為肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)。IP3作用于內質(zhì)網(wǎng)(ER)膜上的IP3受體，促使內質(zhì)網(wǎng)釋放Ca，而DAG沿質(zhì)膜擴散，可激活絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶C (PKC)結合在膜上的部分。由于PKC的許多異構體也被細胞內Ca的增加激活，這兩種途徑也可以相互作用，通過(guò)相同的二級效應體PKC發(fā)出信號。升高的細胞內Ca也可以結合和激活被稱(chēng)為鈣調素的蛋白質(zhì)，鈣調素進(jìn)而激活Rho GTP酶,。一旦與GTP結合，Rho可以繼續激活和調節細胞骨架上的各種蛋白，如Rho激酶(ROCK)。大多數匹配Gα12/13的GPCR通常也匹配Gαq/11。
諾貝爾獎
北京時(shí)間2012年10月10日下午5點(diǎn)45分，2012年諾貝爾化學(xué)獎揭曉，兩位美國科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩·克比爾卡（Brian K. Kobilka）因“G蛋白耦聯(lián)受體研究”獲獎。
Brian K. Kobilka美國斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的教授，分子和細胞生理學(xué)和醫學(xué)博士。他也是ConfometRx，一家專(zhuān)注于G-蛋白耦聯(lián)受體的生物技術(shù)公司的共同創(chuàng )辦人。2011年入選美國國家科學(xué)院院士。G蛋白耦聯(lián)受體最新研究成果：Kobilka教授領(lǐng)導組成的國際研究團隊一連公布了三篇論文，報道了G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)作用復合物的詳細晶體結構，這一發(fā)現被稱(chēng)為是一項真正具有突破意義的成果。G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)是與G蛋白有信號連接的一大類(lèi)受體家族，是最著(zhù)名的藥物靶標分子，調控著(zhù)細胞對激素，神經(jīng)遞質(zhì)的大部分應答，以及視覺(jué)，嗅覺(jué)，味覺(jué)等。目前世界藥物市場(chǎng)上至少有三分之一的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑，據報道，目前上市的藥物中，前50種最暢銷(xiāo)的藥物20%就屬于G蛋白受體相關(guān)藥物，比如充血性心力衰竭藥物Coreg，高血壓藥物Cozaar，乳腺癌藥物Zoladex等等。
由于GPCR屬于膜蛋白——穿插細胞膜多達7次，而且構象形態(tài)多，因此其結構生物學(xué)分析不容易開(kāi)展，而這篇文章完成了GPCR跨膜信號作用復合物的X-射線(xiàn)晶體結構，實(shí)現了許多人未能完成的任務(wù)，正如密蘇里州大學(xué)的Stephen Sprang所說(shuō)的那樣：這是一篇真正具有突破意義的文章，多年以來(lái)，我們這行里的人都在夢(mèng)想得到這個(gè)結構圖，因為它最終會(huì )告訴我們GPCR受體是如何發(fā)揮作用的。在這篇文章中，研究人員利用X線(xiàn)晶體成像技術(shù)(X-ray crystallographic)對與G蛋白耦聯(lián)的β2腎上腺素能受體復合物進(jìn)行了研究，據報道，G蛋白是一種由三個(gè)不同亞單位組成的蛋白，它很容易與GPCR蛋白分開(kāi)，并且解離成三個(gè)獨立的亞單位，而且這個(gè)復合物的大小大約是β2腎上腺素能受體蛋白的2倍。如果要拿到β2腎上腺素能受體蛋白——G蛋白復合物的晶體結構首先就得開(kāi)發(fā)出純化該復合物并且讓它穩定存在的新技術(shù)，比如讓復合物與抗體結合，或者對數千種不同的結晶條件進(jìn)行系列實(shí)驗等等。
另外一篇Nature文章則介紹了利用“肽酰胺氫-氘交換質(zhì)譜”對這一信號作用復合物的蛋白動(dòng)態(tài)所做的探測研究，同期Nature雜志還發(fā)表了特寫(xiě)文章“It's all about the structure”，稱(chēng)要確定這些復合物的結構特別具有挑戰性。不過(guò)也有科學(xué)家表示，由于這項研究實(shí)驗采用的是經(jīng)過(guò)人工改造的，并且與抗體結合的GPCR蛋白復合體，這可能不能反應天然蛋白的真實(shí)情況。對此，Kobilka等人則認為他們已經(jīng)做過(guò)蛋白功能實(shí)驗，實(shí)驗結果表明他們使用的蛋白與天然蛋白在功能上沒(méi)有差異。
領(lǐng)導這項研究的是著(zhù)名的結構生物學(xué)，斯坦福大學(xué)Brian K. Kobilka教授，他曾2007年與另外一位科學(xué)家Raymond C. Stevens，利用T4溶菌酶融合蛋白方法解析了第一個(gè)非視紫紅質(zhì)GPCR晶體結構：人β2腎上腺素受體，這篇發(fā)表在Sciene上的文章被引上千次，后來(lái)他還獨立地通過(guò)抗體片段介導法解析了人β2腎上腺素受體的結構。
研究成果
2022年4月消息，中國科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強研究組聯(lián)合上海科技大學(xué)水雯箐研究組，在“孤兒受體”（被科學(xué)家發(fā)現，但又無(wú)法界定其作用和匹配物質(zhì)的受體）信號轉導機制研究方面取得突破性進(jìn)展。該研究團隊成功解析兩種黏附類(lèi)GPCR分別與G蛋白結合的復合物三維結構，并開(kāi)展了深入的功能相關(guān)性研究，首次闡明這類(lèi)“孤兒受體”自發(fā)激活的分子機制，為研究該類(lèi)受體的信號轉導機理和未來(lái)的藥物設計提供了重要依據。相關(guān)研究論文于4月13日晚在國際權威學(xué)術(shù)期刊《自然》在線(xiàn)發(fā)表。
參考資料
[1]
諾貝爾化學(xué)獎:G蛋白偶聯(lián)受體 · 生物通[引用日期2013-05-05]
[2]
為癌癥藥物研發(fā)帶來(lái)新契機，上海科學(xué)家發(fā)現前所未有的“受體自發(fā)激活”模式 · 今日頭條[引用日期2022-04-14]
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