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別構效應（1963年J.莫諾等提出的概念）

次瀏覽 | 更新時(shí)間：2023-05-23

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別構效應

1963年J.莫諾等提出的概念

別構效應又稱(chēng)為變構效應，是寡聚蛋白與配基結合改變蛋白質(zhì)的構象，導致蛋白質(zhì)生物活性改變的現象。別構效應（allosteric effect）某種不直接涉及蛋白質(zhì)活性的物質(zhì)，結合于蛋白質(zhì)活性部位以外的其他部位（別構部位），引起蛋白質(zhì)分子的構象變化，而導致蛋白質(zhì)活性改變的現象。

基本信息

外文名	allosteric effect
別名	變構效應、別位效應
提出時(shí)間	1963年
釋義	是寡聚蛋白與配基結合改變蛋白質(zhì)的構象，導致蛋白質(zhì)生物活性改變的現象。
分類(lèi)	同促效應和異促效應

簡(jiǎn)介

一個(gè) 蛋白質(zhì)與其配體（或其他蛋白質(zhì)）結合后，蛋白質(zhì)的空間結構發(fā)生改變，使它適用于功能的需要，這一類(lèi)變化稱(chēng)為別構效應或變構效應。

別構部位的概念是1963年由法國科學(xué)家J．莫諾等提出來(lái)的。影響蛋白質(zhì)活性的物質(zhì)稱(chēng)為別構配體或別構效應物。該物質(zhì)作用于蛋白質(zhì)的某些部位而發(fā)生的相互影響稱(chēng)為協(xié)同性。抑制蛋白質(zhì)活力的現象稱(chēng)為負協(xié)同性，該物質(zhì)稱(chēng)為負效應物。增加活力的現象稱(chēng)為正協(xié)同性，該物質(zhì)稱(chēng)為正效應物。受別構效應調節的蛋白質(zhì)稱(chēng)為別構蛋白質(zhì)，如果是酶，則稱(chēng)為別構酶。

在50年代后期，先后發(fā)現某些氨基酸對催化其合成途徑第一步反應的酶有抑制作用，這種現象稱(chēng)為反饋抑制。起抑制作用的物質(zhì)與該酶的底物在結構上完全不同，這種結構不同于底物的抑制物是結合于酶的活性部位以外的其他部位，即別構部位而影響酶的活力的。圖1以別構酶為例說(shuō)明正負效應物是如何影響酶活力的。

效應分類(lèi)

別構效應可分為同促效應和異促效應兩類(lèi)。相同配體（相同的結合部位）引起的反應稱(chēng)為同促效應，例如寡聚體酶或蛋白質(zhì)（如血紅蛋白）各亞基之間的協(xié)同作用即是同促效應。同促效應是同一種物質(zhì)作用于不同亞基的相同部位而發(fā)生影響，因此是別構效應。不同配體（不同的結合部位）引起的反應稱(chēng)為異促效應，例如別構酶的別構結合部位和底物結合部位之間的反應即是異促效應。

效應通性

簡(jiǎn)介

1965年 J．莫諾等提出，具有別構效應的體系應具有以下的通性：①大部份別構蛋白質(zhì)是含有幾個(gè)亞單位的寡聚體或多聚體。②別構效應常和蛋白質(zhì)的四級結構變化有關(guān)（即亞基間鍵的變化）。③異促效應可以是正的或負的，而同促效應總是正的協(xié)同作用。④已經(jīng)知道的僅具有異促效應的體系很少，但多數含有兩個(gè)或多個(gè)配體的體系中，至少有一個(gè)配體具有協(xié)同性質(zhì)的同促效應。⑤任何能改變異促效應的條件，處理或突變也同時(shí)能改變同促效應。

催化反應

研究得較為清楚的別構酶是大腸桿菌的天冬氨酸轉氨甲酰酶，簡(jiǎn)稱(chēng)ATC酶，催化下列反應：

氨甲酰磷酸+L—天冬氨酸→N—氨酰基—L—天冬氨酸+磷酸

這個(gè)反應是合成胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）的第一步，它受終產(chǎn)物CTP反饋抑制，而被腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）激活。酶反應速度與底物濃度的關(guān)系。圖中曲線(xiàn)為S型，說(shuō)明底物有正協(xié)同性。加入負效應物CTP，活力降低，S型更明顯。加入正效應物，活力升高，S型趨勢變小，接近雙曲線(xiàn)。大多數別構酶均有這種S型曲線(xiàn)。

ATC酶經(jīng)過(guò)溫和的化學(xué)處理，如用對羥基汞苯甲酸（PCMB）處理可解聚為兩個(gè)催化亞基（為三聚體）和 3個(gè)調節亞基（為二聚體）。催化亞基仍有催化活力，但不再受效應物影響，調節亞基無(wú)催化活力，但仍能結合效應物。更劇烈的處理，如用十二烷基硫酸鈉（SDS）處理，則催化亞基和調節亞基都各解聚成6個(gè)單體。

ATC酶受CTP抑制的生物學(xué)意義是避免合成過(guò)多的CTP，而受ATP激活是為了保持嘌呤和嘧啶核苷酸合成的速度相稱(chēng)，以滿(mǎn)足合成核酸的需要。別構酶在代謝調節中起著(zhù)重要的作用。在合成代謝中催化第一步反應的酶或分支點(diǎn)的第一個(gè)酶往往是別構酶，以避免形成一系列過(guò)多的中間體和終產(chǎn)物。在分解代謝途徑中，則有一個(gè)或幾個(gè) 關(guān)鍵酶為別構酶。如糖酵解途徑中的磷酸果糖激酶是一個(gè)重要的調節酶，它受ATP抑制，而AMP可逆轉 ATP的抑制作用。故當 ATP/AMP比值降低時(shí)，也就是細胞內能荷降低時(shí)，糖酵解被促進(jìn)，從而提供較多的能量。

血紅蛋白

J．莫諾指出別構效應是通過(guò)蛋白質(zhì)的構象變化而實(shí)現的。在當時(shí)對于酶的構象還缺乏詳盡了解，而血紅蛋白的精細的空間結構已由M．F．佩魯茨闡明。血紅蛋白是一個(gè)別構蛋白質(zhì)，經(jīng)過(guò)深入研究，現在已能用它的構象變化來(lái)闡明別構效應的機制。它的別構效應表現在：①氧結合的正協(xié)同性，氧飽和曲線(xiàn)與氧分壓的關(guān)系呈S型曲線(xiàn)，表明在第1個(gè) 亞基與O2結合后其他亞基與O2的相繼結合越來(lái)越容易，第4個(gè)亞基的氧結合常數可比第1個(gè)的大數百倍。這是因為第1個(gè)亞基結合O2后引起血紅蛋白分子的構象變化，促使其他亞基與O2結合。O2的釋放過(guò)程也是如此，第1個(gè)O2釋放使留下的O2更易釋放。②H+濃度升高（pH降低）使血紅蛋白與 O2的親和力變小（玻爾效應），促進(jìn)O2的釋放。③在恒定pH下CO2能降低血紅蛋白與O2的親和力。④人紅細胞中含有的2、3二磷酸甘油酸（BPG），也能降低O2的親和力。⑤血紅蛋白與O2的結合也能抑制其與H+，CO2和BPG的結合。

根據J．莫諾等提出的別構理論，別構酶處于兩種構象狀態(tài)，即緊張態(tài)（T態(tài)）和松弛態(tài)（R態(tài)），T態(tài)與底物的親和力低，R態(tài)與底物的親和力高。X射線(xiàn)衍射分析證明了脫氧血紅蛋白Hb和氧合血紅蛋白HbO2在構象上的差異。Hb4個(gè)亞基（α2β2）之間至少有8對鹽橋相聯(lián)系，緊張態(tài)（T態(tài)）時(shí)O2的結合受到障礙，而在氧結合時(shí)這些鹽橋被逐步破壞，生成的HbO2結構松散，屬于R態(tài)，易與O2結合。這就是氧合時(shí)協(xié)同效應的基?

血紅蛋白氧合時(shí)構象變化的要點(diǎn)如下：血紅素中的鐵與O2結合時(shí)隨即進(jìn)入卟啉環(huán)平面內，將鄰近的原來(lái)傾斜的組氨酸F8拉直，并帶動(dòng)附近肽鏈的運動(dòng)，結果導致αβ亞基相對于另一對αβ亞基轉動(dòng)15°角（。如果將 4個(gè)亞基標記為α1。α2，β1和β2，則α2β2之間和G沙之間兩個(gè)接觸面較牢固，沒(méi)有改變，變動(dòng)最大的是α1β2（或α2β1）之間的接觸面，α1β2（α2β1）界面的變動(dòng)是T態(tài)向R態(tài)轉變的開(kāi)關(guān)（反之亦然）。在T態(tài)向R態(tài)轉變時(shí)，鹽橋破壞，當O2釋放時(shí)，又通過(guò)該界面的滑動(dòng)，鹽橋重新恢復，R態(tài)又能轉變成T態(tài)。α1β2（α2β1）界面的氨基酸序列是相當保守的，如在這一序列范圍內發(fā)生突變則對別構效應有較大影響。

利用別構理論6T以解釋血紅蛋白的一系列特殊的性質(zhì)，例如波爾效成的分子機制是當H+濃度增高時(shí)，主要使卜亞基 C-末端的卜146 HiS側鏈咪浚基（占波爾效應的40%），α亞基N-末端氨基（占25%），和α122His（占10%）以及其他組氨酸或賴(lài)氨酸的質(zhì)子化，這樣加強了鹽橋，穩定了T態(tài)，O2不易結合。由于在Hb中β-146His受鄰近的β-94ASP負電荷的影響更易質(zhì)子化，而在HbO2中該His遠離β-94ASP，質(zhì)子化傾向降低。所以 H+與Hb的親和力要比與HbO2的親和力更強。

兩種效應

CO2效應 CO2與 N-末端的纈氨酸的氨基發(fā)生氯甲酰化，形成負電荷，可以穩定T態(tài)。

BPG效應是由于它有5個(gè)負電荷（主要是4個(gè)），在Hb中位于兩個(gè)β-亞基之間的空隙中，由β-亞基提供8個(gè)正電荷（N-末端，His2，LyS82和His143各兩個(gè)）。有利于穩定T態(tài)。氧合之后，兩個(gè)β-亞基距離減少（鐵原子距離由39.9埃減到33.4埃）。而將 BPG排擠出去。

效應作用

別構效應在生命活動(dòng)調節中起很重要作用。如阻遏蛋白受小分子物質(zhì)的影響發(fā)生構象變化，改變了它與DNA結合的牢固程度，從而對遺傳信息的表達進(jìn)行調控。另如激素受體，神經(jīng)遞質(zhì)受體等都是通過(guò)生物分子的影響發(fā)生構象變化而傳遞信息的。可以說(shuō)別構效應是生物分子“通訊”地基。

DNA效應

一個(gè)國際研究小組通過(guò)單分子生物物理等手段嚴謹地證實(shí)了DNA中確實(shí)存在別構效應。該研究揭示了DNA一個(gè)新的基本性質(zhì)，不但在物理上非常有趣，而且有重要的生理意義。相關(guān)研究發(fā)表在近期的《科學(xué)》雜志上。

別構效應廣泛存在于蛋白質(zhì)特別是酶中。別構效應是描述遠離活性中心的結合到變構位點(diǎn)的效應因子能夠通過(guò)蛋白質(zhì)的長(cháng)程構象變化來(lái)影響蛋白質(zhì)功能（酶活性）的現象。而作為遺傳信息的載體，DNA上有很多特異的蛋白結合位點(diǎn)，這些位點(diǎn)在結合了蛋白分子前后會(huì )具有較大的構象變化，那么，DNA是否也像蛋白質(zhì)那樣具有別構效應，即結合在同一條DNA雙螺旋鏈上的兩個(gè)蛋白分子是否在沒(méi)有直接接觸的情況下可以通過(guò)DNA雙螺旋的構象變化而影響各自的DNA結合能力？比較合理的預期是DNA應該具有別構效應，然而通過(guò)常規方法人們一直沒(méi)有觀(guān)測到過(guò)這種效應。

研究揭示了上述預期的別構效應確實(shí)存在于雙鏈DNA中。研究人員在一段DNA雙螺旋上設計了兩種蛋白分子的結合位點(diǎn)，并且調節其間DNA的長(cháng)度。通過(guò)單分子全內反射熒光顯微鏡可以觀(guān)察熒光標記的單個(gè)蛋白分子從其DNA結合位點(diǎn)上掉下來(lái)的速率，從而測定該蛋白分子對于此位點(diǎn)的相對結合能力。實(shí)驗表明兩個(gè)不同的DNA結合蛋白可以影響各自對DNA的結合能力，而且其變化隨兩個(gè)蛋白之間DNA鏈的長(cháng)度同時(shí)增強或變弱，呈現出一種周期性，這個(gè)周期大約是10個(gè)堿基對，正好是DNA雙螺旋的一個(gè)周期，并且這種效應的大小會(huì )隨著(zhù)兩個(gè)蛋白之間的距離增加而衰減。

研究人員進(jìn)一步通過(guò)各種對照實(shí)驗及分子動(dòng)力學(xué)模擬計算，確認了這種效應不是其它因素（如蛋白－蛋白相互作用、靜電相互作用等）造成的，而是由蛋白質(zhì)結合到DNA上導致的DNA雙螺旋的構象變化即DNA的別構效應引起的。

DNA別構效應比較大，約有5倍左右，而這種效應因為傳統的系宗實(shí)驗不夠精確而一直無(wú)法被測得。此外，DNA的別構效應是DNA的一個(gè)基本性質(zhì)，不依賴(lài)于蛋白質(zhì)的性質(zhì)及種類(lèi)。由于很多DNA結合蛋白，如轉錄因子和 RNA聚合酶等在DNA上經(jīng)常結合地較近，并協(xié)同行使功能，所以現在需要在理解基因調控的時(shí)候考慮這一效應。該項工作會(huì )還證明了DNA別構效應的確可以在活細胞內影響基因表達，所以這種效應在生理上是重要的。《科學(xué)》雜志在同期述評中也指出，這種通過(guò)雙螺旋DNA導致的別構效應對于基因調控具有深遠意義。

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