藥物代謝動(dòng)力學(xué)（研究機體對藥物處置變化的學(xué)科）
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藥物代謝動(dòng)力學(xué)
研究機體對藥物處置變化的學(xué)科
藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）簡(jiǎn)稱(chēng)藥代動(dòng)學(xué)或藥動(dòng)學(xué)，主要研究機體對藥物的處置(Dispostion) 的動(dòng)態(tài)變化。包括藥物在機體內的吸收、分布、生化轉換(或稱(chēng)代謝) 及排泄的過(guò)程，特別是血藥濃度隨時(shí)間變化的規律。藥物的代謝與人的年齡、性別、個(gè)體差異和遺傳因素等有關(guān)。
基本信息
| 中文名 | 藥物代謝動(dòng)力學(xué) |
| 外文名 | pharmacokinetics |
| 別名 | 藥代動(dòng)學(xué)或藥動(dòng)學(xué) |
| 方法 | 數學(xué)原理和方法 |
簡(jiǎn)介
藥物代謝動(dòng)力學(xué)
一級消除動(dòng)力學(xué):單位時(shí)間內消除的藥量與血漿藥物濃度成正比，又叫恒比消除
零級消除動(dòng)力學(xué)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內體內藥物按照恒定的量消除，又叫恒量消除
藥物代謝動(dòng)力學(xué)的重要參數：
1、藥物清除半衰期（half life），是血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。其長(cháng)短可反映體內藥物清除速度。
2、清除率（clearance，CL），是機體清除器官在單位時(shí)間內清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內有多少毫升的血漿中所含藥物被機體清除。
3、表觀(guān)分布容積（apparent volume of distribution），是當血漿和組織內藥物分布達到平衡后，體內藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內分布時(shí)所需的體液容積。
4、生物利用度（bioavailability），即經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達全身血液循環(huán)內藥物的百分比。
基本結構
細胞膜和亞細胞膜（線(xiàn)粒體膜、微粒體、細胞核膜、小囊泡膜）總稱(chēng)為生物膜。生物膜主要由蛋白質(zhì)（60-75%）與不連續的脂質(zhì)雙分子層（25-40%，主要是磷脂）所組成。蛋白質(zhì)分布在脂質(zhì)層的兩側，有些則嵌入膜內部。膜上有膜孔（直徑約8?）及特殊轉運系統。由于生物膜主要由脂質(zhì)構成，故脂溶性藥物易通過(guò)；由于具有膜孔，所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過(guò)；由于有特殊的轉運系統，所以水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過(guò)生物膜。
藥物轉運
藥物吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程中，藥物分子要通過(guò)各種單層（如小腸上皮細胞）或多層（如皮膚）細胞膜。盡管各種細胞結構不盡相同，但其細胞膜是藥物在體內運轉的基本屏障，藥物的通過(guò)方式和影響因素相似。
藥物經(jīng)膜孔擴散和脂溶擴散通過(guò)生物膜。特點(diǎn)：由高濃度向低濃度擴散，直至膜兩側濃度相等（動(dòng)態(tài)平衡）；不需酶，不耗能；無(wú)飽和現象，也不受其它轉運物質(zhì)抑制；多屬外源性物質(zhì)的轉運方式。被動(dòng)轉運包括膜孔擴散和脂溶擴散。膜孔擴散（濾過(guò)）：膜孔直徑約8?（埃，1?=10米），直徑<8?或分子量<100的水溶性小分子物質(zhì)均易通過(guò)膜孔擴散。脂溶擴散：即非離子擴散，細胞膜具有類(lèi)脂結構，脂溶性藥物可溶于類(lèi)脂質(zhì)透過(guò)細胞膜，藥物的脂溶性越大越易擴散。擴散速度取決于膜兩側藥物濃度梯度及藥物在膜內的溶解度。受藥物解離度的影響也很大。藥物離解成陰、陽(yáng)離子后，極性增加，脂溶性下降，難穿透類(lèi)脂質(zhì)屏障。
（二）特殊轉運：主要包括主動(dòng)轉運，易化擴散和膜泡運輸。主動(dòng)轉運又名“上坡”轉運：特點(diǎn)：是一種載體轉運，靠酶促，耗能；可逆濃度梯度透過(guò)細胞膜；兩種藥物轉運機制相同時(shí)，可出現競爭性抑制；有飽和現象；多屬內源性代謝物質(zhì)的轉運方式。易化擴散：是通過(guò)鑲嵌在細胞膜上的多肽蛋白質(zhì)來(lái)進(jìn)行的。藥物與膜蛋白外側亞單位（載體）結合后，引起該蛋白質(zhì)構型改變，將藥物甩向內側，再由該蛋白質(zhì)的內側亞單位通過(guò)構型變化，進(jìn)一步把藥物甩入細胞內。與主動(dòng)轉運不同之處是順濃度梯度，不需酶促，不耗能；所需載體在藥物濃度高時(shí)可被飽和，轉運系統可被某些物質(zhì)抑制或競爭。細胞表面內陷，優(yōu)質(zhì)膜把環(huán)境物質(zhì)包圍成小泡，再脫離膜質(zhì)進(jìn)入細胞內的過(guò)程，為內吞作用；細胞內的細胞質(zhì)小泡同膜質(zhì)融合，把其所含物質(zhì)排除細胞，為外排作用。
（三）載體運轉
特點(diǎn)是：①對轉運物質(zhì)有選擇性；②載體轉運能力有限，故具飽和性；③結構相似的藥物或內源性物質(zhì)可競爭同一載體而具有競爭性，并可發(fā)生競爭性抑制。載體轉運主要發(fā)生在腎小管、膽道、血腦屏障和胃腸道的藥物轉運。
三、藥物的體內過(guò)程：即藥物被吸收進(jìn)入機體到最后被機體排出的全部歷程，包括吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程。其中吸收、分布和排泄屬物理變化稱(chēng)為轉運。代謝屬于化學(xué)變化亦稱(chēng)轉化。機體對藥物作用的過(guò)程，表現為體內藥物濃度隨時(shí)間變化的規律。藥物動(dòng)力學(xué)是研究藥物體內過(guò)程規律，特別是研究血藥濃度隨時(shí)間而變化的規律。
（一）吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)稱(chēng)為吸收。影響吸收的因素主要有： 1、給藥途徑：吸收速度：吸入>舌下>肌注>皮下>直腸>口服>皮膚。 2、藥物性質(zhì)： （1）脂溶性：脂溶性越大，吸收越快； （2）水溶性：易溶于水的藥物易吸收； （3）離解度：不解離部分脂溶性較大，易吸收；而解離部分，由于帶有極性，脂溶性低，難以吸收。。口服藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的比率，即給藥量與吸收量的比率稱(chēng)為生物利用度（或生物可用度）。
（二）分布：影響藥物分布的主要因素有： 1、藥物的性質(zhì)：脂溶性大分布到組織器官的速度快。 2、藥物與組織的親和力：有些藥物對某些組織器官有特殊的親和力。藥物對組織器官的親和力與療效及不良反應有關(guān)。 3、藥物與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合率：結合率大小與療效有關(guān)。結合后： （1）無(wú)活性； （2）不易透過(guò)毛細血管壁，影響分布和作用； （3）結合型藥物分子量大，不易從腎小球濾過(guò)，也不受生物轉化的影響；因此在體內的作用時(shí)間也延長(cháng)。 4、血流量大小：腦、心肝、腎等組織器官血管豐富，血流量大，藥物濃度較高，有利于發(fā)揮作用，也易引起這些組織器官損害。 5、特殊屏障：血腦屏障是血液與腦組織之間的屏障，極性小而脂溶性大的藥物較易通過(guò)，對極性大而脂溶性小的藥物則難以通過(guò)。
（三）代謝（生物轉化）藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤(pán)。1、藥物代謝（轉化）酶：（1）肝微粒體藥酶：藥物在體內主要靠肝細胞微粒體的藥酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系，其由三部分組成：血紅蛋白類(lèi)，包括細胞色素P-450及細胞色素b5；黃素蛋白類(lèi)，包括還原型輔酶Ⅱ-細胞色素C還原酶（或稱(chēng)還原型輔酶Ⅱ-細胞色素P-450還原酶）及還原型輔酶I-細胞色素b5還原酶，是電子傳遞的載體；脂類(lèi)，主要是磷脂酰膽堿，功能尚不清楚。此三部分共同構成電子傳遞體系，使用使藥物氧化，三者缺一，藥物代謝就不能完成。 （2）細胞漿酶系：包括醇脫氫酶、醛氧化酶、黃嘌呤氧化酶等。一些藥物經(jīng)微粒體藥酶氧化生成醇或醛后，再繼續由醇脫氫酶和醛氧化酶代謝。 （3）線(xiàn)粒體酶：包括單胺氧化酶、脂環(huán)族芳香化酶等。單胺氧化酶能使各種內源性單胺類(lèi)（多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、5-羥色胺等）和外源性的胺類(lèi)（乳酪或酵母中的酪胺等）氧化脫氨生成醛，再進(jìn)一步氧化滅活。 （4）血漿酶系：包括單胺氧化酶、兒茶酚胺氧位甲基轉移酶、酰胺酶及假膽堿酯酶等。前二者可氧化血漿中內源性或外源性單胺類(lèi)物質(zhì)。 （5）腸道菌叢酶系：能將某些營(yíng)養物質(zhì)變?yōu)榘奉?lèi)、羧酸或烴類(lèi)等有毒物質(zhì)，腸道菌大量繁殖，產(chǎn)胺過(guò)多，可能誘發(fā)嚴重肝功不良者的昏迷，故臨床上口服新霉素的目的是殺滅腸道菌叢減少胺類(lèi)生成，從而減輕肝昏迷。2、代謝（轉化）類(lèi)型：可分兩類(lèi)。第一類(lèi)包括氧化、還原及水解過(guò)程；第二類(lèi)為結合過(guò)程，第一類(lèi)轉化產(chǎn)物再經(jīng)與體內某些代謝物結合，產(chǎn)物一般水溶性加大，利于排泄。 （1）第一階段反應（第一類(lèi)型）：氧化、還原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、單胺氧化、氧化脫氫及N-氧化等；還原，如硝基還原成氨基（-NH2）。 （2）第二階段反應（第二類(lèi)型）：即結合反應，使藥失效，隨尿排出。含羥基、羧基、胺基的化合物與葡萄糖醛酸結合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可與酚類(lèi)藥物及酚性類(lèi)固醇結合成硫酸酯；N-甲轉移酶使伯胺、腫胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供應體；磺胺類(lèi)及芳香族氨基等在乙酰輔酶A參與下乙酰化。3、藥物代謝的意義：（1）解毒，絕大多數藥物通過(guò)代謝后失去藥理活性，稱(chēng)為解毒。肝藥酶活性低時(shí)，應用主要在肝滅活的藥物時(shí)要特別慎重。 （2）活化，少數藥物經(jīng)代謝變化后效力反而增強，稱(chēng)為活化。4、藥酶的誘導劑和抑制劑：某些藥物可促進(jìn)藥酶對其的降解，又可促進(jìn)其它藥物的藥酶的降解作用，長(cháng)期服用可產(chǎn)生耐受性。有些藥物能抑制藥酶的活性，從而延緩藥物的降解，長(cháng)期應用可產(chǎn)生積蓄中毒。
（四）排泄：主要通過(guò)腎臟。此外還有肺、膽汁、乳汁、唾液腺、支氣管腺、汗腺、腸道等。1、腎臟排泄包括腎小球濾過(guò)和腎小管排泌。腎小球濾孔約600?，分子量<65000均可通過(guò)。腎小管排泌是主動(dòng)轉運過(guò)程，需要載體，腎小管上皮細胞具有兩類(lèi)轉運系統（兩種載體）：有機酸轉運系統，轉運有機酸藥物；有機堿轉運系統，轉運有機堿藥物。有飽和現象，對同一轉運系統有競爭性抑制。腎小管上皮細胞膜也具類(lèi)脂結構，藥物可通過(guò)脂溶擴散從腎小管重吸收回到血液中去，腎小管重吸收的主要是未離解的脂溶性藥物，改變尿液pH可影響藥物的離解度，能顯著(zhù)影響弱酸性或弱堿性藥物在腎小管的重吸收；相反，增加弱酸性藥物的離解度，可減少其在腎小管的重吸收，加速其排泄率。故弱酸性藥物中毒時(shí)，宜用碳酸氫鈉堿化尿液，加速毒物排出。腎功能不全者慎用或禁用主要經(jīng)腎排泄的藥物。2、從膽汁排泄的藥物，除需具有一定的化學(xué)結構外，分子量要超過(guò)300才可以。分子量超過(guò)5000的大分子或蛋白質(zhì)很難從膽汁排出。藥物從肝細胞向膽汁的轉運是主動(dòng)轉運過(guò)程，需有載體，有飽和現象。肝細胞至少有三個(gè)轉運系統：有機酸類(lèi)轉運、有機堿類(lèi)轉運和中性化合物轉運。屬同一轉運系統的藥物，有競爭性抑制。藥物由膽汁排入十二指腸后，有些從糞便排出，有些可被腸上皮細胞吸收入血液，形成“肝-腸循環(huán)”。 3、某些藥物可從乳汁排泄，可能引起乳兒中毒。4、某些揮發(fā)性藥物可從肺排泄。5、有些藥物可從支氣管排泄。6、有些可從汗腺排泄。
藥物速率
（一）、藥物濃度―時(shí)間曲線(xiàn)：給藥后藥物濃度隨時(shí)間遷移發(fā)生變化為縱坐標，以時(shí)間為橫坐標繪制曲線(xiàn)圖，稱(chēng)為藥物濃度―時(shí)間曲線(xiàn)（見(jiàn)圖）。由于血液是藥物及其代謝物在體內吸收、分布代謝和排泄的媒介，各種體液和組織中的藥物濃度與血液中的藥物濃度保持一定的比例關(guān)系，而有些體液采集較困難，所以血藥濃度變化最具有代表性，是最常用的樣本，其次是尿液和唾液。 （二）、消除速率類(lèi)型： 1、一級速率消除：?jiǎn)挝粫r(shí)間內體內藥物濃度按恒定比例消除。計算公式為：dC/dt ﹦―KC 2、零級速率消除：?jiǎn)挝粫r(shí)間內體內藥物濃度按恒定的量消除。計算公式為：dC/dt ﹦―KoC° dC/dt ﹦―Ko 3、混合速率消除：少部分藥物小劑量時(shí)以一級速率轉運，而在大劑量時(shí)以零級速率轉運。因此描述這類(lèi)藥物的消除速率需要將兩種速率類(lèi)型結合起來(lái)，通常以米﹣曼氏方程式描述。 （三）、藥動(dòng)學(xué)模型：房室模型是藥動(dòng)學(xué)研究中廣為采用的模型之一，由一個(gè)或數個(gè)房室組成，一個(gè)是中央室，其余是周邊室。這種模型是一種抽象的表達方式，并非指機體中的某一個(gè)器官或組織。 （四）、藥動(dòng)學(xué)參數計算及意義： 1、峰濃度和達峰時(shí)間：指血管外給藥后藥物在血漿中的最高濃度值及其出現時(shí)間，分別代表藥物吸收的程度和速度。 2、曲線(xiàn)下面積：指時(shí)量曲線(xiàn)和橫坐標圍成的區域，表示一段時(shí)間內藥物在血漿中的相對累積量。 3、生物利用度：藥物經(jīng)血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的分量及速度。 4、生物等效性：比較同一種藥物的相同或者不同劑型，在相同試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度是否接近或等同。 5、表觀(guān)分布容積：指理論上藥物均有分布應占有的體液容積。 6、消除速率常數：指單位時(shí)間內消除藥物的分數。 7、半衰期：指血漿中藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。 8、清除率：指單位時(shí)間內多數毫升血漿中的藥物被清除。
劑量?jì)?yōu)化設計
靶濃度
合理的給藥方案是使穩態(tài)血漿藥物濃度（Css）達到一個(gè)有效而不產(chǎn)生毒性反應的治療濃度范圍，稱(chēng)為靶濃度（target concentration）。
維持量
在大多數情況下，臨床多采用多次間歇給藥或是持續靜脈滴注，以使穩態(tài)血漿藥物濃度維持在靶濃度。因此要計算藥物維持劑量（maintenance dose）
負荷量
t1/2才能達到穩態(tài)血藥濃度，增加劑量或者縮短給藥間隔時(shí)間均不能提前達到穩態(tài)，只能提高藥物濃度，因此如果患者急需達到穩態(tài)血藥濃度以迅速控制病情時(shí)，可用負荷量（loadingdose）給藥法。負荷量是指首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩態(tài)血藥濃度（即事先為該患者設定的靶濃度）提前產(chǎn)生。
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