組蛋白（德國(guó)A.科塞爾發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)）
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組蛋白
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德國(guó)A.科塞爾發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)
基本信息
| 中文名 | 組蛋白 |
| 外文名 | histones |
| 分子量 | 10000～20000 |
| 成分 | 精氨酸和賴氨酸等 |
| 存在 | 真核生物的細(xì)胞核中 |
| 本質(zhì) | 與DNA結(jié)合存在的堿性蛋白質(zhì)總稱 |
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簡(jiǎn)介
組蛋白圖片
親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的種屬中，四種組蛋白(H2A、H2A、H3、H4)氨基酸序列都非常相似，如海膽組織H3的氨基酸序列與來自小牛胸腺的H3的氨基酸序列間只有一個(gè)氨基酸的差異，小牛胸腺的H3的氨基酸序列與豌豆的H3也只有4個(gè)氨基酸不同。不同生物的H1序列變化較大，在某些組織中，H1被特殊的組蛋白所取代。如成熟的魚類和鳥類的紅細(xì)胞中H1則被H5所取代，精細(xì)胞中則由精蛋白代替組蛋白。染色質(zhì)中的組蛋白與DNA的含量之比為1:1。
真核生物細(xì)胞核中組蛋白的含量約為每克DNA1克，大部分真核生物中有5種組蛋白，兩棲類、魚類和鳥類還有H5以替代或補(bǔ)充H1。
真核生物體細(xì)胞染色質(zhì)中的堿性蛋白質(zhì)，含精氨酸和賴氨酸等堿性氨基酸特別多，二者加起來約為所有氨基酸殘基的1/4。組蛋白與帶負(fù)電荷的雙螺旋DNA結(jié)合成DNA-組蛋白復(fù)合物。因氨基酸成分和分子量不同，主要分成5類。
組蛋白的甲基化修飾主要是由一類含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)來執(zhí)行的，組蛋白甲基化修飾參與異染色質(zhì)形成、基因印記、X染色體失活和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種主要生理功能，組蛋白的修飾作用是表觀遺傳學(xué)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。組蛋白甲基化的異常與腫瘤發(fā)生等多種人類疾病相關(guān)，可以特異性地激活或者抑制基因的轉(zhuǎn)錄活性。研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的作用對(duì)象不僅僅限于組蛋白，某些非組蛋白也可以被組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化，這將為探明細(xì)胞內(nèi)部基因轉(zhuǎn)錄、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、甚至個(gè)體的發(fā)育和分化機(jī)制提供更廣闊的空間。
研究歷史
組蛋白于1834年由德國(guó)科學(xué)家A.科塞爾發(fā)現(xiàn)。早在1888年德國(guó)化學(xué)家科塞（A.Kossel）已從細(xì)胞核中分離出組蛋白，并認(rèn)識(shí)到它們作為堿性物質(zhì)應(yīng)在核中與核酸結(jié)合，但直到1974年才了解組蛋白的確切作用。一些實(shí)驗(yàn)室隨后證明組蛋白以獨(dú)特的方式構(gòu)成核小體的組分。
組蛋白是已知蛋白質(zhì)中最保守的，例如，人類和豌豆的H4氨基酸序列只有兩個(gè)不同，人類和酵母的H4氨基酸序列也只有8個(gè)不同，這說明H4的氨基酸序列在約109年間幾乎是恒定的。
直至1990年代早期，組蛋白才被更多認(rèn)識(shí)，并非純粹細(xì)胞核的惰性填充料，這部分基于馬克·普塔什尼(Mark Ptashne)等人的模型，他們認(rèn)為轉(zhuǎn)錄是被蛋白質(zhì)-DNA和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用在很大程度上被激活裸DNA模板，就像細(xì)菌一樣。及后它的調(diào)控功能才被發(fā)現(xiàn)。
在1980年代，Yahli Lorch和羅杰·科恩伯格(Roger Kornberg)表明，核心啟動(dòng)子上的核小體體外阻止了轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)，邁克爾·格倫斯坦(Michael Grunstein)證明組蛋白在體內(nèi)抑制轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致核小體為 一般基因阻遏物。
結(jié)構(gòu)
組蛋白修飾與基因轉(zhuǎn)錄
組蛋白是存在于染色體內(nèi)的與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì)，染色體中組蛋白以外的蛋白質(zhì)成分稱非組蛋組蛋白白。絕大部分非組蛋白呈酸性，因此也稱酸性蛋白質(zhì)或剩余蛋白質(zhì)。組蛋白于1834年由德國(guó)科學(xué)家A.科塞爾發(fā)現(xiàn)。組蛋白對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)起重要的作用。
通常含有H1，H2A，H2B，H3，H4等5種成分。除H1外，其他4種組蛋白均分別以二聚體(共八聚體）相結(jié)合，形成核小體核心。DNA便纏繞在核小體的核心上。而H1則與核小體間的DNA結(jié)合。因此，一般認(rèn)為組蛋白作為結(jié)構(gòu)支持體的作用比其基因調(diào)節(jié)作用更為重要。鳥類、兩棲類等含有細(xì)胞核的紅細(xì)胞中，含有一種叫H5的特殊組蛋白。此外，在停止增殖的細(xì)胞中，還含有一種叫H1°的組蛋白，H1°的結(jié)構(gòu)與H5相類似。組蛋白可受到甲基化、乙酰化、磷酸化、聚ADP核糖酰化，以及與泛醌(ubiquinone）相結(jié)合等幾種類型的修飾。組蛋白的修飾與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化及基因活性控制的相關(guān)性等等，是今后的重要研究課題。
種類 | 賴氨酸/精氨酸 | 殘基數(shù) | 分子質(zhì)量（kd） | 保守性 | 存在部位及結(jié)構(gòu)作用 |
H1 | 29.0 | 215 | 23.0 | 低 | 連接線上，鎖定核小體、參與包裝 |
H2A | 1.22 | 129 | 14.0 | 高 | 核心顆粒，形成核小體 |
H2B | 2.66 | 125 | 13.8 | 高 | 核心顆粒，形成核小體 |
H3 | 0.77 | 135 | 15.3 | 極高 | 核心顆粒，形成核小體 |
H4 | 0.79 | 102 | 11.3 | 極高 | 核心顆粒，形成核小體 |
H1富含堿性氨基酸
命名分類
幾乎所有真核細(xì)胞染色體的組蛋白均可分成5種主要的組分，分別用字母或數(shù)字命名，命名方法也不統(tǒng)一，如H1或稱F1，Ⅰ；H2A或稱F2A2，Ⅱb1；H2B或稱F2B，Ⅱb2；H3或稱F3，Ⅲ；H4或稱F2A1，Ⅳ。有核的紅細(xì)胞或個(gè)別生物體中，還存在特別的組蛋白成分，紅細(xì)胞中為H5或F2C，Ⅴ，鮭魚組織中為H6或T。H2A、H2B、H3、H4組成核小體的核心，也稱核心組蛋白。
根據(jù)組蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)，又可將它們分為3種類型：賴氨酸含量特別豐富的組蛋白(H1)；賴氨酸含量較豐富的組蛋白（H2A和H2B）；精氨酸含量豐富的組蛋白（H3和H4）。
先以組蛋白名稱開始，如H3；單一字母的氨基酸簡(jiǎn)稱，如K代表賴氨酸，及在蛋白質(zhì)的位置；及修飾的種類，Me即甲基化、P即磷酸化、Ac即乙酰化及Ub即泛素化。
合成修飾
乙酰化
乙酰化有兩種，一種是H1、H2A、H4組蛋白的氨基末端乙酰化，形成α-乙酰絲氨酸，組蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)合成后輸入細(xì)胞核之前發(fā)生這一修飾。二是在H2A、H2B、H3、H4的氨基末端區(qū)域的某些專一位置形成N6-乙酰賴氨酸。
ADP-核糖基化
其他修飾
賴氨酸的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酸酰等。
H3·H4的乙酰化可打開一個(gè)開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，增加基因的表達(dá)。轉(zhuǎn)錄共同激活物如CBP?P300、PCAF實(shí)質(zhì)上是體內(nèi)的組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT）。相反，HDAC參與組成轉(zhuǎn)錄共同抑制復(fù)合物，已發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)共同抑制復(fù)合物SIN3、Mi22NHRD（核小體重塑蛋白去乙酰基酶）都含有HDAC1、HDAC2。SIN3的組成為核心（HDAC1、HDAC2、RBAP46?RBAP48)SIN3A?SIN3B、SAP30?SAP18共同構(gòu)成。
SIN3復(fù)合物通過組分SIN3A與序列特異性轉(zhuǎn)錄因子或共同抑制物包括mael2max，核激素受體N2COR?SMRT、甲基化CPG粘附蛋白（MECP2、MBD2）相互作用。Mi22NHRD由核心（HDAC1、HDAC2、RBAP46?RBAP48)Mi2、MTA1?MTA2、MBD3組成，其中MBD3含有MBD樣序列，與甲基化DNA有低親和力，分析發(fā)現(xiàn)MBD3與甲基化有關(guān)的氨基酸被置換，由此推測(cè)MBD3與MBD2相互作用而使Mi22NURD與甲基化DNA結(jié)合。由此看出，DNA甲基化和組蛋白去乙酰化協(xié)同作用共同參與轉(zhuǎn)錄阻遏。
在哺乳動(dòng)物基因組中，組蛋白則可以有很多修飾形式.一個(gè)核小體由兩個(gè)H2A，兩個(gè)H2B，兩個(gè)H3，兩個(gè)H4組成的八聚體和147bp纏繞在外面的DNA組成.組成核小體的組蛋白的核心部分狀態(tài)大致是均一的，游離在外的N-端則可以受到各種各樣的修飾，包括組蛋白末端的乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化等等。
組蛋白被甲基化的位點(diǎn)是賴氨酸和精氨酸.賴氨酸可以分別被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化.在組蛋白H3上，共有5個(gè)賴氨酸位點(diǎn)可以被甲基化修飾。
一般來說，組蛋白H3K4的甲基化主要聚集在活躍轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子區(qū)域。組蛋白H3K9的甲基化同基因的轉(zhuǎn)錄抑制及異染色質(zhì)有關(guān)。EZH2可以甲基化H3K27，導(dǎo)致相關(guān)基因的沉默，并且與X-Chromosomeinactivation相關(guān)。H3K36的甲基化同基因轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)。
醫(yī)學(xué)應(yīng)用
癌癥診斷
球形組蛋白修飾模式可預(yù)測(cè)低分級(jí)前列腺癌的復(fù)發(fā)危。這種修飾模式最終可作為前列腺或其他類型癌癥的預(yù)后或診斷指標(biāo)，也可作為預(yù)測(cè)何種患者患者會(huì)對(duì)一類組蛋白去乙酰酶抑制劑新藥產(chǎn)生反應(yīng)的指標(biāo)。考慮到組蛋白修飾模式的多樣性，其他組蛋白修飾位點(diǎn)的信息將有助于我們對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步分類，包括那些高分極組的患者。應(yīng)用免役組化及越來越多的的抗體檢測(cè)組蛋白修飾將有助于這種檢測(cè)指標(biāo)在其他腫瘤中的應(yīng)用。
預(yù)測(cè)
最新研究結(jié)果顯示：組蛋白修飾的整體模式可預(yù)測(cè)低分級(jí)前列腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。該研究第一作者加利福尼亞大學(xué)的Siavash K. Kurdistani表示：這種修飾模式最終可作為前列腺或其他類型癌癥的預(yù)后或診斷指標(biāo)，也可作為預(yù)測(cè)何種患者、患者會(huì)對(duì)一類o組蛋白去乙酰酶抑制劑新藥產(chǎn)生反應(yīng)的指標(biāo)。Kurdistani解釋：某些組蛋白修飾模式會(huì)在一定水平上影響基因的表達(dá)，但具體機(jī)制尚不清楚。
調(diào)控
組蛋白修飾與基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)已經(jīng)被廣泛的證明了。PierreEtchegary，StevenReppertandcoworkers的研究表明組蛋白修飾，特別是組蛋白乙酰化對(duì)于哺乳動(dòng)物生物鐘的調(diào)控是非常重要的。
調(diào)控生物鐘的關(guān)鍵蛋白Clock和Bmal1驅(qū)動(dòng)著三個(gè)period基因（Per1，2，3）和兩個(gè)細(xì)胞色素基因（Cry1，2）的表達(dá)。這5個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄本覆蓋了生物24小時(shí)的時(shí)間。但奇怪的是Clock/Bmal1對(duì)Per啟動(dòng)子的結(jié)合相對(duì)穩(wěn)定，而它們對(duì)Cry1啟動(dòng)子最強(qiáng)的結(jié)合卻反應(yīng)著Cry1表達(dá)的最弱。在這篇文章中E發(fā)現(xiàn)是染色體結(jié)構(gòu)的修飾來決定Per和Cry基因的轉(zhuǎn)錄的。
研究者發(fā)現(xiàn)在Per1和Per2的啟動(dòng)子上組蛋白3的乙酰化在全天都存在，而RNA多聚酶Ⅱ也一直被招募在這些啟動(dòng)子上。當(dāng)H3被乙酰化和RNA多聚酶Ⅱ結(jié)合最強(qiáng)時(shí)，Per轉(zhuǎn)錄本水平最高，這說明H3的乙酰化可能通過促進(jìn)將RNA多聚酶Ⅱ招募到啟動(dòng)子上而促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。Cry基因座位的表達(dá)也有類似的相關(guān)性。
研究者發(fā)現(xiàn)具有蛋白質(zhì)乙酰化活性的p300在小鼠肝細(xì)胞中能與Clock組成復(fù)合物。研究者認(rèn)為白天p300/Bmal1/Clock結(jié)合在啟動(dòng)子上，促進(jìn)H3乙酰化，RNA多聚酶Ⅱ招募到啟動(dòng)子上而Per基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄。夜間p300與Bmal1/Clock進(jìn)行解離，導(dǎo)致組蛋白的去乙酰化而抑制基因的轉(zhuǎn)錄。
那么，導(dǎo)致p300基因日夜節(jié)律的是什么呢？
參考資料
[1]
化工引擎：組蛋白;histone[引用日期2011-11-27]
[2]
生命經(jīng)緯：組蛋白(histone) ，2005-6-21[引用日期2011-11-27]
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