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組蛋白
本詞條是多義詞，共2個(gè)義項
德國A.科塞爾發(fā)現的蛋白質(zhì)
基本信息
| 中文名 | 組蛋白 |
| 外文名 | histones |
| 分子量 | 10000～20000 |
| 成分 | 精氨酸和賴(lài)氨酸等 |
| 存在 | 真核生物的細胞核中 |
| 本質(zhì) | 與DNA結合存在的堿性蛋白質(zhì)總稱(chēng) |
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簡(jiǎn)介
組蛋白圖片
親緣關(guān)系較遠的種屬中，四種組蛋白(H2A、H2A、H3、H4)氨基酸序列都非常相似，如海膽組織H3的氨基酸序列與來(lái)自小牛胸腺的H3的氨基酸序列間只有一個(gè)氨基酸的差異，小牛胸腺的H3的氨基酸序列與豌豆的H3也只有4個(gè)氨基酸不同。不同生物的H1序列變化較大，在某些組織中，H1被特殊的組蛋白所取代。如成熟的魚(yú)類(lèi)和鳥(niǎo)類(lèi)的紅細胞中H1則被H5所取代，精細胞中則由精蛋白代替組蛋白。染色質(zhì)中的組蛋白與DNA的含量之比為1:1。
真核生物細胞核中組蛋白的含量約為每克DNA1克，大部分真核生物中有5種組蛋白，兩棲類(lèi)、魚(yú)類(lèi)和鳥(niǎo)類(lèi)還有H5以替代或補充H1。
真核生物體細胞染色質(zhì)中的堿性蛋白質(zhì)，含精氨酸和賴(lài)氨酸等堿性氨基酸特別多，二者加起來(lái)約為所有氨基酸殘基的1/4。組蛋白與帶負電荷的雙螺旋DNA結合成DNA-組蛋白復合物。因氨基酸成分和分子量不同，主要分成5類(lèi)。
組蛋白的甲基化修飾主要是由一類(lèi)含有SET結構域的蛋白質(zhì)來(lái)執行的，組蛋白甲基化修飾參與異染色質(zhì)形成、基因印記、X染色體失活和轉錄調控等多種主要生理功能，組蛋白的修飾作用是表觀(guān)遺傳學(xué)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。組蛋白甲基化的異常與腫瘤發(fā)生等多種人類(lèi)疾病相關(guān)，可以特異性地激活或者抑制基因的轉錄活性。研究發(fā)現，組蛋白甲基轉移酶的作用對象不僅僅限于組蛋白，某些非組蛋白也可以被組蛋白甲基轉移酶甲基化，這將為探明細胞內部基因轉錄、信號轉導、甚至個(gè)體的發(fā)育和分化機制提供更廣闊的空間。
研究歷史
組蛋白于1834年由德國科學(xué)家A.科塞爾發(fā)現。早在1888年德國化學(xué)家科塞（A.Kossel）已從細胞核中分離出組蛋白，并認識到它們作為堿性物質(zhì)應在核中與核酸結合，但直到1974年才了解組蛋白的確切作用。一些實(shí)驗室隨后證明組蛋白以獨特的方式構成核小體的組分。
組蛋白是已知蛋白質(zhì)中最保守的，例如，人類(lèi)和豌豆的H4氨基酸序列只有兩個(gè)不同，人類(lèi)和酵母的H4氨基酸序列也只有8個(gè)不同，這說(shuō)明H4的氨基酸序列在約109年間幾乎是恒定的。
直至1990年代早期，組蛋白才被更多認識，并非純粹細胞核的惰性填充料，這部分基于馬克·普塔什尼(Mark Ptashne)等人的模型，他們認為轉錄是被蛋白質(zhì)-DNA和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用在很大程度上被激活裸DNA模板，就像細菌一樣。及后它的調控功能才被發(fā)現。
在1980年代，Yahli Lorch和羅杰·科恩伯格(Roger Kornberg)表明，核心啟動(dòng)子上的核小體體外阻止了轉錄的啟動(dòng)，邁克爾·格倫斯坦(Michael Grunstein)證明組蛋白在體內抑制轉錄，導致核小體為 一般基因阻遏物。
結構
組蛋白修飾與基因轉錄
組蛋白是存在于染色體內的與DNA結合的堿性蛋白質(zhì)，染色體中組蛋白以外的蛋白質(zhì)成分稱(chēng)非組蛋組蛋白白。絕大部分非組蛋白呈酸性，因此也稱(chēng)酸性蛋白質(zhì)或剩余蛋白質(zhì)。組蛋白于1834年由德國科學(xué)家A.科塞爾發(fā)現。組蛋白對染色體的結構起重要的作用。
通常含有H1，H2A，H2B，H3，H4等5種成分。除H1外，其他4種組蛋白均分別以二聚體(共八聚體）相結合，形成核小體核心。DNA便纏繞在核小體的核心上。而H1則與核小體間的DNA結合。因此，一般認為組蛋白作為結構支持體的作用比其基因調節作用更為重要。鳥(niǎo)類(lèi)、兩棲類(lèi)等含有細胞核的紅細胞中，含有一種叫H5的特殊組蛋白。此外，在停止增殖的細胞中，還含有一種叫H1°的組蛋白，H1°的結構與H5相類(lèi)似。組蛋白可受到甲基化、乙酰化、磷酸化、聚ADP核糖酰化，以及與泛醌(ubiquinone）相結合等幾種類(lèi)型的修飾。組蛋白的修飾與染色質(zhì)結構的變化及基因活性控制的相關(guān)性等等，是今后的重要研究課題。
種類(lèi) | 賴(lài)氨酸/精氨酸 | 殘基數 | 分子質(zhì)量（kd） | 保守性 | 存在部位及結構作用 |
H1 | 29.0 | 215 | 23.0 | 低 | 連接線(xiàn)上，鎖定核小體、參與包裝 |
H2A | 1.22 | 129 | 14.0 | 高 | 核心顆粒，形成核小體 |
H2B | 2.66 | 125 | 13.8 | 高 | 核心顆粒，形成核小體 |
H3 | 0.77 | 135 | 15.3 | 極高 | 核心顆粒，形成核小體 |
H4 | 0.79 | 102 | 11.3 | 極高 | 核心顆粒，形成核小體 |
H1富含堿性氨基酸
命名分類(lèi)
幾乎所有真核細胞染色體的組蛋白均可分成5種主要的組分，分別用字母或數字命名，命名方法也不統一，如H1或稱(chēng)F1，Ⅰ；H2A或稱(chēng)F2A2，Ⅱb1；H2B或稱(chēng)F2B，Ⅱb2；H3或稱(chēng)F3，Ⅲ；H4或稱(chēng)F2A1，Ⅳ。有核的紅細胞或個(gè)別生物體中，還存在特別的組蛋白成分，紅細胞中為H5或F2C，Ⅴ，鮭魚(yú)組織中為H6或T。H2A、H2B、H3、H4組成核小體的核心，也稱(chēng)核心組蛋白。
根據組蛋白的一級結構，又可將它們分為3種類(lèi)型：賴(lài)氨酸含量特別豐富的組蛋白(H1)；賴(lài)氨酸含量較豐富的組蛋白（H2A和H2B）；精氨酸含量豐富的組蛋白（H3和H4）。
先以組蛋白名稱(chēng)開(kāi)始，如H3；單一字母的氨基酸簡(jiǎn)稱(chēng)，如K代表賴(lài)氨酸，及在蛋白質(zhì)的位置；及修飾的種類(lèi)，Me即甲基化、P即磷酸化、Ac即乙酰化及Ub即泛素化。
合成修飾
乙酰化
乙酰化有兩種，一種是H1、H2A、H4組蛋白的氨基末端乙酰化，形成α-乙酰絲氨酸，組蛋白在細胞質(zhì)內合成后輸入細胞核之前發(fā)生這一修飾。二是在H2A、H2B、H3、H4的氨基末端區域的某些專(zhuān)一位置形成N6-乙酰賴(lài)氨酸。
ADP-核糖基化
其他修飾
賴(lài)氨酸的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酸酰等。
H3·H4的乙酰化可打開(kāi)一個(gè)開(kāi)放的染色質(zhì)結構，增加基因的表達。轉錄共同激活物如CBP?P300、PCAF實(shí)質(zhì)上是體內的組蛋白乙酰基轉移酶(HAT）。相反，HDAC參與組成轉錄共同抑制復合物，已發(fā)現的兩個(gè)共同抑制復合物SIN3、Mi22NHRD（核小體重塑蛋白去乙酰基酶）都含有HDAC1、HDAC2。SIN3的組成為核心（HDAC1、HDAC2、RBAP46?RBAP48)SIN3A?SIN3B、SAP30?SAP18共同構成。
SIN3復合物通過(guò)組分SIN3A與序列特異性轉錄因子或共同抑制物包括mael2max，核激素受體N2COR?SMRT、甲基化CPG粘附蛋白（MECP2、MBD2）相互作用。Mi22NHRD由核心（HDAC1、HDAC2、RBAP46?RBAP48)Mi2、MTA1?MTA2、MBD3組成，其中MBD3含有MBD樣序列，與甲基化DNA有低親和力，分析發(fā)現MBD3與甲基化有關(guān)的氨基酸被置換，由此推測MBD3與MBD2相互作用而使Mi22NURD與甲基化DNA結合。由此看出，DNA甲基化和組蛋白去乙酰化協(xié)同作用共同參與轉錄阻遏。
在哺乳動(dòng)物基因組中，組蛋白則可以有很多修飾形式.一個(gè)核小體由兩個(gè)H2A，兩個(gè)H2B，兩個(gè)H3，兩個(gè)H4組成的八聚體和147bp纏繞在外面的DNA組成.組成核小體的組蛋白的核心部分狀態(tài)大致是均一的，游離在外的N-端則可以受到各種各樣的修飾，包括組蛋白末端的乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化等等。
組蛋白被甲基化的位點(diǎn)是賴(lài)氨酸和精氨酸.賴(lài)氨酸可以分別被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化.在組蛋白H3上，共有5個(gè)賴(lài)氨酸位點(diǎn)可以被甲基化修飾。
一般來(lái)說(shuō)，組蛋白H3K4的甲基化主要聚集在活躍轉錄的啟動(dòng)子區域。組蛋白H3K9的甲基化同基因的轉錄抑制及異染色質(zhì)有關(guān)。EZH2可以甲基化H3K27，導致相關(guān)基因的沉默，并且與X-Chromosomeinactivation相關(guān)。H3K36的甲基化同基因轉錄激活相關(guān)。
醫學(xué)應用
預測
最新研究結果顯示：組蛋白修飾的整體模式可預測低分級前列腺癌的復發(fā)風(fēng)險。該研究第一作者加利福尼亞大學(xué)的Siavash K. Kurdistani表示：這種修飾模式最終可作為前列腺或其他類(lèi)型癌癥的預后或診斷指標，也可作為預測何種患者、患者會(huì )對一類(lèi)o組蛋白去乙酰酶抑制劑新藥產(chǎn)生反應的指標。Kurdistani解釋?zhuān)耗承┙M蛋白修飾模式會(huì )在一定水平上影響基因的表達，但具體機制尚不清楚。
調控
組蛋白修飾與基因表達調控有關(guān)已經(jīng)被廣泛的證明了。PierreEtchegary，StevenReppertandcoworkers的研究表明組蛋白修飾，特別是組蛋白乙酰化對于哺乳動(dòng)物生物鐘的調控是非常重要的。
調控生物鐘的關(guān)鍵蛋白Clock和Bmal1驅動(dòng)著(zhù)三個(gè)period基因（Per1，2，3）和兩個(gè)細胞色素基因（Cry1，2）的表達。這5個(gè)基因的轉錄本覆蓋了生物24小時(shí)的時(shí)間。但奇怪的是Clock/Bmal1對Per啟動(dòng)子的結合相對穩定，而它們對Cry1啟動(dòng)子最強的結合卻反應著(zhù)Cry1表達的最弱。在這篇文章中E發(fā)現是染色體結構的修飾來(lái)決定Per和Cry基因的轉錄的。
研究者發(fā)現在Per1和Per2的啟動(dòng)子上組蛋白3的乙酰化在全天都存在，而RNA多聚酶Ⅱ也一直被招募在這些啟動(dòng)子上。當H3被乙酰化和RNA多聚酶Ⅱ結合最強時(shí)，Per轉錄本水平最高，這說(shuō)明H3的乙酰化可能通過(guò)促進(jìn)將RNA多聚酶Ⅱ招募到啟動(dòng)子上而促進(jìn)基因的轉錄。Cry基因座位的表達也有類(lèi)似的相關(guān)性。
研究者發(fā)現具有蛋白質(zhì)乙酰化活性的p300在小鼠肝細胞中能與Clock組成復合物。研究者認為白天p300/Bmal1/Clock結合在啟動(dòng)子上，促進(jìn)H3乙酰化，RNA多聚酶Ⅱ招募到啟動(dòng)子上而Per基因發(fā)生轉錄。夜間p300與Bmal1/Clock進(jìn)行解離，導致組蛋白的去乙酰化而抑制基因的轉錄。
那么，導致p300基因日夜節律的是什么呢？
參考資料
[1]
化工引擎：組蛋白;histone[引用日期2011-11-27]
[2]
生命經(jīng)緯：組蛋白(histone) ，2005-6-21[引用日期2011-11-27]
組蛋白相關(guān)的文章
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