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操縱子
核苷酸序列
基本信息
| 中文名 | 操縱子 |
| 外文名 | operon |
| 類型 | 轉(zhuǎn)錄功能單位 |
| 分類 | 基因 |
| 又稱 | 操縱子或操縱元 |
介紹
操縱子（operon）：指包含結(jié)構(gòu)基因、操縱基因以及啟動基因的一些相
原核生物
操縱子
阿拉伯糖
阿拉伯糖操縱子 ara operon
阿拉伯糖操縱子是指令合成糖分解代謝所需酶系的操縱子，它具有正、負(fù)調(diào)節(jié)的功能。
結(jié)構(gòu)和功能
阿拉伯糖的代謝是由araB、araA和araD基因所編碼的三種酶的催化的。其特點(diǎn)是：
⑴AraC蛋白是雙功能的，單純的araC蛋白結(jié)合于araO1(-100～-144）（操縱基因），起到阻遏的作用；當(dāng)araC蛋白和誘導(dǎo)物Ara結(jié)合形成的復(fù)合體是Cind（CinducedPro.誘導(dǎo)型araC蛋白），它結(jié)合于araI區(qū)（-40～-78）使RNA Pol（RNA聚合酶）結(jié)合于PBAD位點(diǎn)（+140），轉(zhuǎn)錄araB、araA、araD三個(gè)基因；
⑵C蛋白結(jié)合araO1時(shí)也反饋性地阻遏了其本身的表達(dá)；
⑶araC蛋白的兩種狀態(tài)（Cind和Crep）功能不同，結(jié)合的位點(diǎn)也不同Cind結(jié)合于araI
⑷ara操縱子的araC蛋白還可以調(diào)節(jié)分散的基因araE和araF，因此，轉(zhuǎn)錄單位也稱調(diào)節(jié)子（regulon）；
⑹Pc啟動子和araO1重疊。
調(diào)控
當(dāng)Glu(葡萄糖)和Ara（阿拉伯糖）都存在時(shí)，araC蛋白基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生少量的C蛋白，結(jié)合于araO1（-106~-144），使RNA聚酶不能結(jié)合PC啟動子，使araC的轉(zhuǎn)錄受到阻遏。
當(dāng)有Ara存在，而沒有Glu時(shí)，Ara可作為糖源。此時(shí)Ara和少量的araC蛋白結(jié)合形成了誘導(dǎo)型的araC蛋白—Cind，它作為正調(diào)控因子結(jié)合于araI，促進(jìn)了araPBAD的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生了araB、araA、araD 3種酶，促使Ara分解；
當(dāng)Ara不存在或者用過完了，過量的araC蛋白可以結(jié)合則araO1上，阻礙RNA聚合酶在此區(qū)域結(jié)合，從而關(guān)閉了操縱子；或者結(jié)合到araI（-40~-78）和araO2上，彼此相互作用形成了環(huán)，阻遏了PBAD和PC的啟動。
乳糖
乳糖操縱子包括調(diào)節(jié)基因、啟動子、操縱區(qū)和結(jié)構(gòu)基因。
大腸桿菌的lac操縱子受到兩方面的調(diào)控：一是對RNA聚合酶結(jié)合到啟動子上的調(diào)控（正調(diào)控）；二是對操縱基因的調(diào)控（負(fù)調(diào)控）。
操縱子
在含乳糖的培養(yǎng)基中加入葡萄糖時(shí)，不能利用乳糖的原因是：在lac操縱子的調(diào)控中，有降解物基因活化蛋白（CAP），當(dāng)它特異地結(jié)合在啟動子上時(shí)，能促進(jìn)RNA聚合酶與啟動子結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄（由于CAP的結(jié)合能促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，稱為陽性調(diào)控方式）。但游離的CAP不能與啟動子結(jié)合，必須在細(xì)胞內(nèi)有足夠的cAMP時(shí)，CAP首先與cAMP形成復(fù)合物，此復(fù)合物才能與啟動子相結(jié)合。葡萄糖的降解產(chǎn)物能降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，當(dāng)向乳糖培養(yǎng)基中加入葡萄糖時(shí)，造成cAMP濃度降低，CAP便不能結(jié)合在啟動子上。此時(shí)即使有乳糖存在，RNA聚合酶不能與啟動子結(jié)合，雖已解除了對操縱基因的阻遏，也不能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，所以仍不能利用乳糖。
色氨酸
色氨酸操縱子的基本結(jié)構(gòu)
色氨酸操縱子
大腸桿菌色氨酸操縱子結(jié)構(gòu)較簡單，也是研究得最清楚的操縱子，結(jié)構(gòu)基因依次排列為trpE,trpD,trpC,trpB,trpA，其中trpG與trpD 和trpC與trpF分別發(fā)生基因融合。trpE和trpG編碼鄰氨基苯甲酸合酶,trpD編碼鄰氨基苯甲酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，trpC編碼吲哚甘油磷酸合酶,trpF編碼異構(gòu)酶，trpA和trpB分別編碼色氨酸合酶的α和β亞基。trpE的上游為調(diào)控區(qū)，由啟動子、操縱基因和162bp 的前導(dǎo)序列組成。5 個(gè)結(jié)構(gòu)基因全長約6800bp,trpD遠(yuǎn)側(cè)還有一個(gè)二級啟動子，在細(xì)胞生長需要過量Trp時(shí)發(fā)揮作用。
一些G+菌，如枯草桿菌色氨酸操縱子的結(jié)構(gòu)有所不同，7 個(gè)結(jié)構(gòu)基因中的6 個(gè)依次排列為trpE,trpD,trpC,trpF,trpB,trpA，存在于含有12個(gè)結(jié)構(gòu)基因的芳香族氨基酸超操縱子( aro operon ），第7 個(gè)結(jié)構(gòu)基因,trpG存在于葉酸合成操縱子中，該酶參與Trp 和葉酸的合成。有2個(gè)啟動子參與調(diào)控，一個(gè)位于aro operon的起始位置，另一個(gè)則位于trpE 上游約200 bp處。
色氨酸操縱子的調(diào)控作用途徑
Trp合成途徑較漫長，消耗大量能量和前體物，如絲氨酸、PRPP（5-磷酸核糖-1-焦磷酸）、谷氨酰氨等，是細(xì)胞內(nèi)最昂貴的代謝途徑之一，因此受到嚴(yán)格調(diào)控，其中色氨酸操縱子發(fā)揮著關(guān)鍵作用。調(diào)控作用主要有三種方式：阻遏作用、弱化作用以及終產(chǎn)物Trp 對合成酶的反饋抑制作用。
阻遏作用
trp操縱子轉(zhuǎn)錄起始的調(diào)控是通過阻遏蛋白實(shí)現(xiàn)的。產(chǎn)生阻遏蛋白的基因是trpR，該基因距trp operon基因簇很遠(yuǎn)。它結(jié)合于trp 操縱基因特異序列，阻止轉(zhuǎn)錄起始。但阻遏蛋白的DNA結(jié)合活性受Trp調(diào)控，Trp起著一個(gè)效應(yīng)分子的作用，Trp與之結(jié)合的動力學(xué)常數(shù)為1～2 ×10- 5mol·L - 1。在有高濃度Trp存在時(shí)，阻遏蛋白- 色氨酸復(fù)合物形成一個(gè)同源二聚體，并且與色氨酸操縱子緊密結(jié)合，因此可以阻止轉(zhuǎn)錄。阻遏蛋白- 色氨酸復(fù)合物與基因特異位點(diǎn)結(jié)合的能力很強(qiáng)，動力學(xué)常數(shù)為2 ×10- 10mol·L - 1，因此細(xì)胞內(nèi)阻遏蛋白數(shù)量僅有20～30分子已可充分發(fā)揮作用。當(dāng)Trp 水平低時(shí)，阻遏蛋白以一種非活性形式存在，不能結(jié)合DNA。在這樣的條件下，trp操縱子被RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄，同時(shí)Trp 生物合成途徑被激活。
弱化作用
trp操縱子轉(zhuǎn)錄終止的調(diào)控是通過弱化作用（ attenuation）實(shí)現(xiàn)的。在大腸桿菌trp operon，前導(dǎo)區(qū)的堿基序列包括4個(gè)分別以1、2、3和4表示的片段，能以兩種不同的方式進(jìn)行堿基配對，1 - 2和3 -4配對，或2 - 3配對，3 - 4配對區(qū)正好位于終止密碼子的識別區(qū)。前導(dǎo)序列有相鄰的兩個(gè)色氨酸密碼子，當(dāng)培養(yǎng)基中Trp 濃度很低時(shí)，負(fù)載有Trp 的tRNATrp也就少，這樣翻譯通過兩個(gè)相鄰色氨酸密碼子的速度就會很慢，當(dāng)4區(qū)被轉(zhuǎn)錄完成時(shí)，核糖體滯留1區(qū)，這時(shí)的前導(dǎo)區(qū)結(jié)構(gòu)是2 - 3配對，不形成3 - 4配對的終止結(jié)構(gòu)，所以轉(zhuǎn)錄可繼續(xù)進(jìn)行。反之，核糖體可順利通過兩個(gè)相鄰的色氨酸密碼子，在4區(qū)被轉(zhuǎn)錄之前，核糖體就到達(dá)2區(qū)，這樣使2 - 3不能配對，3 - 4 區(qū)可以配對形成終止子結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)錄停止。
枯草桿菌的弱化作用機(jī)制另有特點(diǎn)。因其色氨酸操縱子結(jié)構(gòu)的特殊性，轉(zhuǎn)錄起始的調(diào)節(jié)似乎不如轉(zhuǎn)錄終止的調(diào)節(jié)更具重要性。枯草桿菌色氨酸操縱子表達(dá)主要受到色氨酸激活RNA結(jié)合蛋白( Trp -activated RNA - binding p rotein,TRAP）的調(diào)節(jié)。該蛋白與色氨酸結(jié)合被激活后，可與trpE上游轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物結(jié)合，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄終止。當(dāng)色氨酸濃度較低時(shí)，TRAP失活，轉(zhuǎn)錄可以繼續(xù)，結(jié)構(gòu)基因得以表達(dá)。另外枯草桿菌對未負(fù)荷色氨酸的tRNATrp也很敏感，后者大量堆積，會誘導(dǎo)合成抗TRAP 蛋白（ anti -TRAP,AT）。AT與Trp激活的TRAP結(jié)合，可以取消其轉(zhuǎn)錄終止活性。trpG表達(dá)也受TRAP調(diào)控，活化的TRAP與和trpG相重疊的S - D 序列結(jié)合，阻礙核糖體的結(jié)合，抑制trpG轉(zhuǎn)錄。
反饋抑制作用
由于基因表達(dá)必然消耗一定的能源和前體物，相對于阻遏和弱化作用，反饋抑制作用更為經(jīng)濟(jì)和高效。終產(chǎn)物Trp對催化分支途徑幾步反應(yīng)的酶具有反饋抑制作用，其50%抑制濃度分別為：鄰氨基苯甲酸合酶，0. 0015 mmol·L - 1 ；鄰氨基苯甲酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，0. 15 mmol·L - 1 ; 色氨酸合成酶,7. 7mmol·L - 1。對于普通野生菌株，鄰氨基苯甲酸合酶對Trp合成起到關(guān)鍵調(diào)控作用，常被稱為瓶頸酶；但對高產(chǎn)Trp工程菌而言，上述任何一種酶的反饋抑制都會直接影響Trp產(chǎn)量。研究發(fā)現(xiàn)酶蛋白某些特殊位點(diǎn)突變可以導(dǎo)致對反饋抑制作用敏感性顯著下降，如鄰氨基苯甲酸合酶38位的絲氨酸被精氨酸取代，抗反饋抑制能力顯著提高，當(dāng)環(huán)境中Trp濃度為10 mmol·L - 1時(shí)酶活性不受影響，而相同條件下野生型酶活性不到1%。鄰氨基苯甲酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶162位纈氨酸被谷氨酸取代，抗反饋抑制能力也有顯著提高，當(dāng)環(huán)境中含有0. 83 mmol·L - 1色氨酸或0. 32 mmol·L - 1 5 - 甲基- 色氨酸時(shí)，酶活性分別為野生菌的3. 6倍和2. 4倍。陳小芳等報(bào)道一株谷氨酸棒桿菌鄰氨基苯甲酸合酶基因7個(gè)堿基突變導(dǎo)致6個(gè)氨基酸殘基改變，抗反饋抑制能力顯著增強(qiáng)，環(huán)境中Trp 濃度達(dá)到15 mmol·L - 1時(shí)，鄰氨基苯甲酸合酶活性幾乎沒有變化。
色氨酸操縱子遺傳改造
由于色氨酸操縱子的調(diào)控作用，自然界不可能存在高產(chǎn)Trp菌株，為了獲得高產(chǎn)Trp菌株，就必須對色氨酸操縱子進(jìn)行改造，解除其調(diào)節(jié)作用。早期的研究策略主要依靠傳統(tǒng)誘變方法，經(jīng)過長期努力，獲得了一些有價(jià)值的研究結(jié)果，如獲得了TrpR - 菌株，通過缺失某些片斷解除了弱化作用，得到了一些抗反饋抑制的酶。許多Trp生產(chǎn)菌株都是通過隨機(jī)的誘變技術(shù)篩選得到的，如王健等通過硫酸二乙酯誘變，Trp 類似物篩選等方法從谷氨酸棒桿菌中培育出一株trp 高產(chǎn)菌株，搖瓶發(fā)酵64 h，產(chǎn)trp達(dá)到7. 28 g·L - 1。
傳統(tǒng)誘變的方法盡管有效，但其缺陷點(diǎn)也是顯而易見的，如工作量大，效率低，突變株的菌體生長、對環(huán)境的耐受性以及遺傳穩(wěn)定性等都比野生型菌株差等。基因工程技術(shù)的建立和發(fā)展對色氨酸操縱子改造提供了新的技術(shù)平臺。1979年Tribe等人采用DNA重組技術(shù)對大腸桿菌進(jìn)行改造，擴(kuò)增trp 操縱子，發(fā)酵12 h，產(chǎn)酸1 g·L - 1，產(chǎn)酸量盡管不是很高，但是其意義卻十分重大，由此開創(chuàng)了基因工程技術(shù)在Trp生物合成應(yīng)用的先河。隨后，Aiba等將帶有色氨酸操縱子的質(zhì)粒引入大腸桿菌，發(fā)酵27 h，并補(bǔ)充鄰氨基苯甲酸，得到trp 6. 2 g·L - 1。Ikeda等通過構(gòu)建穩(wěn)定質(zhì)粒，擴(kuò)增分支途徑限速酶并改造中心代謝途徑，獲得產(chǎn)Trp 達(dá)58 mg ·L - 1 的菌株。除了擴(kuò)增表達(dá)操縱子基因，對其進(jìn)行理性設(shè)計(jì)和改造也開始引起關(guān)注。已知酶分子某些特殊位點(diǎn)突變可以導(dǎo)致對反饋抑制作用敏感性下降，因此可以考慮利用基因工程技術(shù)對色氨酸操縱子結(jié)構(gòu)基因進(jìn)行理性改造降低其對反饋抑制的敏感性，但是Z至今尚缺乏成功的范例，主要原因在于現(xiàn)有酶分子反饋抑制結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系資料不足，不能滿足需要。
代謝工程理論與色氨酸操縱子調(diào)控研究
1991年，Bailey用代謝工程描述利用DNA重組技術(shù)對細(xì)胞的酶反應(yīng)、物質(zhì)運(yùn)輸以及調(diào)控功能的遺傳操作，進(jìn)而改良細(xì)胞生物活性的過程，標(biāo)志著代謝工程向一門系統(tǒng)學(xué)科發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。代謝工程亦稱途徑工程，以區(qū)別于傳統(tǒng)的單基因表達(dá)（第一代基因工程）和基因定向突變（第二代基因工程），是有目的地對細(xì)胞生化反應(yīng)的代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行修飾的技術(shù)，在多基因水平上設(shè)計(jì)修飾細(xì)胞固有的代謝途徑和遺傳性狀，并賦予細(xì)胞更為優(yōu)越甚至嶄新的產(chǎn)物生產(chǎn)品質(zhì)。代謝工程在提高宿主細(xì)胞原有代謝物的產(chǎn)量、產(chǎn)生新物質(zhì)、擴(kuò)展和構(gòu)建新代謝途徑、生產(chǎn)代謝產(chǎn)物如氨基酸、抗生素、維生素以及降解環(huán)境污染物等諸多方面顯示出廣闊的應(yīng)用前景。從理論上提高Trp產(chǎn)率是代謝工程的首要任務(wù)，這需要對Trp生物合成和對細(xì)胞內(nèi)控制Trp 代謝的異化途徑有很好的了解，同時(shí)還要有一個(gè)在較寬的微生物代謝網(wǎng)絡(luò)內(nèi)描述這些途徑的有效的數(shù)學(xué)模型。早期的模型主要考慮色氨酸操縱子動力學(xué)的某個(gè)方面，僅有少數(shù)研究模型，綜合考慮了色氨酸操縱子的三種作用機(jī)制。修志龍等將代謝工程理論引入trp代謝分析領(lǐng)域，建立了適宜的數(shù)學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)在代謝穩(wěn)定的條件下，阻遏水平和酶的反饋抑制強(qiáng)度嚴(yán)重地影響了目標(biāo)變量，即trp 濃度。Santillan等人提出的動力模型采用Second Lyapunov’s method分析，通過對野生菌株和幾株改良菌株（鄰氨基苯甲酸合成酶反饋抑制和弱化作用分別解除）的性能進(jìn)行比較、驗(yàn)證，得出結(jié)論認(rèn)為酶的反饋抑制對于系統(tǒng)穩(wěn)定性具有重要作用，而弱化作用影響較小，主要在Trp營養(yǎng)發(fā)生改變時(shí)發(fā)生作用。這兩個(gè)模型有一定的代表性，它們考慮了酶的反饋抑制，對于Trp生物合成具有一定指導(dǎo)意義；但其不足也很明顯，僅僅考慮了鄰氨基苯甲酸合成酶的反饋抑制作用，對其它酶未作考慮，另外一個(gè)不足是缺乏高產(chǎn)色氨酸菌株來加以驗(yàn)證。
轉(zhuǎn)錄的基元
操縱子包含一個(gè)或以上的結(jié)構(gòu)基因，這個(gè)結(jié)構(gòu)基因會被轉(zhuǎn)錄成為一個(gè)多基因性的mRNA。一個(gè)單一的mRNA分子會為多于一個(gè)蛋白質(zhì)編碼。在結(jié)構(gòu)基因上游的是啟動子序列，能給核糖核酸聚合酶（RNA聚合酶）提供結(jié)合位點(diǎn)及引發(fā)轉(zhuǎn)錄。在啟動子附近的是一組DNA稱為操縱基因。操縱子亦會包含調(diào)控基因，如阻遏基因能為調(diào)控蛋白質(zhì)編碼，使之與操縱基因結(jié)合及阻止轉(zhuǎn)錄。調(diào)控基因未必是操縱子的一部份，但是位于基因組的某一處。阻遏基因會到達(dá)操縱基因阻礙結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄。 原核生物的一個(gè)轉(zhuǎn)錄區(qū)段可視為一個(gè)轉(zhuǎn)錄單位，也稱作操縱子。
啟動子
主條目：啟動子
一個(gè)啟動子是一組DNA序列能使一個(gè)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。啟動子是由RNA聚合酶所確認(rèn)，并且引發(fā)轉(zhuǎn)錄。在RNA的合成中，啟動子是一種方法區(qū)分哪一個(gè)基因用作制造mRNA，及進(jìn)而控制細(xì)胞制造哪一種蛋白質(zhì)。
操縱基因
操縱基因是DNA的一節(jié)能調(diào)控與操縱子連結(jié)的結(jié)構(gòu)基因的活動，這種調(diào)控是透過獨(dú)特阻遏基因或活躍基因的相互作用。這是一個(gè)調(diào)控過程將基因“關(guān)掉”或“開啟”。
基因調(diào)節(jié)
控制操縱子基因是屬于基因調(diào)節(jié)的一種，能使生物調(diào)控不同基因?qū)Νh(huán)境條件的表現(xiàn)。操縱子調(diào)節(jié)可以是負(fù)向或正向的。負(fù)向調(diào)節(jié)涉及與阻遏基因與操縱基因的結(jié)合，以阻止轉(zhuǎn)錄。
在負(fù)向可誘導(dǎo)操縱子中，一個(gè)調(diào)節(jié)的阻遏蛋白質(zhì)一般會與操縱基因結(jié)合，并阻止操縱子中基因的轉(zhuǎn)錄。若存在著一個(gè)誘導(dǎo)物分子，它會與阻遏蛋白結(jié)合，并改變它的構(gòu)造，使它不能與操縱基因結(jié)合。這可以使操縱基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生。
在負(fù)向可阻遏操縱子中，操縱子的基因轉(zhuǎn)錄一般都會發(fā)生。阻遏蛋白質(zhì)會由調(diào)控基因所產(chǎn)生，但它們卻不能夠與操縱基因結(jié)合。但是，某些稱為共同抑制物的分子可以與阻遏蛋白質(zhì)結(jié)合，并改變它的構(gòu)造，使得它能與操縱基因結(jié)合。活躍化的阻遏蛋白質(zhì)會與操縱基因結(jié)合，并阻止轉(zhuǎn)錄。
操縱子亦可以是正向調(diào)控的。當(dāng)存在正向調(diào)控時(shí)，活躍基因會與DNA結(jié)合（一般是在非操縱基因的位點(diǎn)）而引發(fā)轉(zhuǎn)錄。
在正向可誘導(dǎo)操縱子中，活躍蛋白質(zhì)一般不能與適切的DNA結(jié)合。但是，某些基底分子可以與活躍蛋白質(zhì)結(jié)合，并改變它的構(gòu)造，使之能與DNA結(jié)合及令轉(zhuǎn)錄進(jìn)行。
在正向可阻遏操縱子中，活躍蛋白質(zhì)一般都會與適切的DNA段結(jié)合。但是，某些分子可以與活躍基因結(jié)合，以阻止它與DNA的結(jié)合，從而阻止轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。
操縱子數(shù)量組織
操縱子的數(shù)量及組織可以從大腸桿菌的研究中得知。預(yù)測可以基于基因組序列。
其中一個(gè)方法是使用不同讀架中基因間的距離作為基因組中操縱子數(shù)量的主要預(yù)測工具。這個(gè)分隔只會改變讀架及確保讀數(shù)的效能。在操縱子開始及結(jié)束的地方有較長的延伸，一般可以是40-50堿基對。
若考慮分子的機(jī)能類，操縱子的預(yù)測則更準(zhǔn)確。細(xì)菌會團(tuán)集它的讀架成單元，隱藏在蛋白質(zhì)復(fù)合物、共同途徑、或分享的底物及運(yùn)載物中。因此，若有著所有這些資料及數(shù)據(jù)，預(yù)測會更準(zhǔn)確，但這實(shí)際上是一項(xiàng)艱深的工作。
內(nèi)部連結(jié)
基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)
L-阿拉伯糖操縱子：另一種經(jīng)廣泛研究，大腸桿菌的操縱子。
蛋白質(zhì)生物合成
遺傳密碼
原核生物
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尚可名片
這家伙太懶了，什么都沒寫！
作者
