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碳酸酐酶
含鋅金屬酶之一
基本信息
| 中文名 | 碳酸酐酶 |
| 外文名 | Carbonic Anhydrase(CA) |
| 類(lèi)別 | 鋅酶 |
| 發(fā)現 | 1940年 |
介紹
碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)是一種含鋅金屬酶，有多種同工酶，都具有催化作用，參與多種離子交換，維持機體內環(huán)境穩態(tài)。
分布
CA分布廣泛。CAⅠ、Ⅱ從紅細胞首次分離得到。CAⅢ最早發(fā)現于骨骼肌細胞漿，三者在人類(lèi)都是29kD的胞漿內酶；膜相關(guān)酶CAⅣ已于小牛肺、人腎、大鼠肺中純化出來(lái)；CAⅣ(29kD)發(fā)現于線(xiàn)粒體；由Murakmi于1987年從唾液腺中純化的CAⅥ(42kD)為分泌型酶；近期在唾液腺及小腦浦肯野氏細胞中發(fā)現的新CA相關(guān)基因CAⅧ亦為胞漿內酶。胃腸道、腎遠曲小管和集臺管、腎上腺球狀帶細胞、附睪起始段狹窄細胞、遠側頭體部和近側尾部上皮細胞、快收縮骨骼肌細胞、腦脈絡(luò )叢上皮細胞、髓磷脂形成細胞及眼部睫狀突、角膜、視網(wǎng)膜細胞內都有CAⅡ；CAⅣ還分布于胃腸道、腎遠曲小管和髓袢升支粗段上皮細胞頂質(zhì)膜、基側質(zhì)膜表面、附睪、輸精管及其壺腹部的上皮微絨毛、頂質(zhì)膜、皮下平滑肌層、腦毛細血管上皮細胞腔面、心肌、眼部分毛細血管床、脈絡(luò )膜血管層以及骨骼肌、肝、淚腺等處。
分子結構
重要地位
主要功能
1.在血液及其他組織中維持酸堿平衡。
2.幫助體內組織排除二氧化碳。
活性調節
CA的主要抑制劑為磺胺類(lèi)，表面活性劑如DDT抑制CA的作用可能與使基團解離異化有關(guān)。不同的CA對磺胺類(lèi)抑制劑敏感性不同，研究CAⅡ198位變異種與抑制劑的結合力發(fā)現，198位殘基側鏈的電荷、疏水性和藥物親和力有關(guān)CAⅢ198位上的苯丙氨酸側鏈上的苯基填塞了疏水“袋”，造成低催化、低敏感性。此外，表面活性劑可抑制CA在高濃度下生成聚合體，因而減少聚合體對CA復性蛋白形成的競爭性抑制，促進(jìn)了蛋白再折疊的啟動(dòng)階段，最終擴大了CA的活性濃度范圍。
Chen等(1991)的研究表明雌二醇E2對CA有一定作用，且作用隨組織不同而異：大鼠十二指腸粘膜上的CA可在E影響下降低活性，而大鼠腎中CA在E2作用下雖有下降趨勢，但無(wú)明顯差異。同年，Pirkko等的實(shí)驗發(fā)現閹割的大鼠前列腺旁側CAⅡ蛋白和mRNA水平下降，其背側則相反；用睪酮處理后此變化可逆轉；用處理后旁側變化逆轉，而對背側無(wú)影響；未閹割的大鼠用處理發(fā)現背側CAⅠ水平升高而旁側CAⅡ無(wú)變化碳酸酐酶的基本結構、大體分布、基本生理功能早在60年代已為人類(lèi)初步認識，隨著(zhù)分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應用，近期研究側重于CA結構與功能問(wèn)關(guān)系的探索，CA的結構、功能、分布的認識將進(jìn)一步具體化。
臨床
CA在睫狀體上皮細胞中催化CO2和H2O生成HCO3，透過(guò)腔膜分泌于房水，由于房水中的液體要保持電中性，Na+向房水分泌增加，同時(shí)帶動(dòng)Cl-向房水移動(dòng)，從而使房水形成高滲壓，于是促進(jìn)H2O向房水流動(dòng)；保持房水平衡和正常的pH值。而青光眼病人由于房水回流不暢，引起眼壓升高。CA抑制劑（CAIs）可抑制CA的活性，使HCO3生成減少而降低眼壓，臨床上主要用于治療青光眼，降低眼壓。
CAIs作為治療青光眼的藥物，按其發(fā)展過(guò)程和藥理作用分為三代：第一代口服CAIs，第二代局部用CAIs，第三代長(cháng)效無(wú)刺激局部用CAIs。
第一代口服CAIs乙酰唑胺是首先用于青光眼的口服治療藥物，由于脂溶性低，眼內分布較少，需用較大劑量（1000－2000毫克）才有效，因而白藥濃度較高；長(cháng)期用藥易出現低血鉀和代謝性酸中毒（高氯血癥性酸中毒），因此臨床應用日漸減少。口服CAIs對非眼組織CA的抑制，會(huì )產(chǎn)生嚴重的全身不良反應。用藥初期出現多尿、胃腸不適和疲勞，部分病人發(fā)生腎結石，極少數病例發(fā)生粒細胞缺乏癥。
第二代局部用CAIs20世紀90年代初合成了多爾唑胺和布林唑胺。其具有較強的選擇性抑制CA活性和較高的水溶性與脂溶性，便于配制滴眼液，能透過(guò)角膜，使藥物在睫狀體達到有效藥物濃度。1995年，多爾唑胺滴眼液在德國上市，無(wú)全身不良反應。但由于水溶液pH值為5.5，對眼結膜有輕度刺激性。布林唑胺于1998年上市，其水溶性較差，故配制成混懸液。其抑制CA的作用強于多爾唑胺，對眼的刺激較輕。且作用時(shí)間短，只能維持2-3個(gè)小時(shí)，每天需要多次用藥才能保持有效的藥物濃度.
第三代長(cháng)效無(wú)刺激局部用CAIs科研人員對CAIs化合物的結構進(jìn)行改造后，獲得兩個(gè)強效、作用時(shí)間較長(cháng)（5-6小時(shí)）的CAIs，但配制成滴服液的pH值為5.5左右，對眼仍有刺激。為解決pH問(wèn)題，科研人員將化合物尾部的雙羧基改換為氨基酸，使其滴服液的pH值在6.5-7之間，對眼的刺激基本消除。至此，第三代CAIs的雛形已基本形成。
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