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碳酸酐酶
含鋅金屬酶之一
碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)是一種含鋅金屬酶，迄今在哺乳動物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)至少有11種同工酶，它們的結(jié)構(gòu)、分布、性質(zhì)各異，多與各種上皮細(xì)胞泌H-和碳酸氫鹽有關(guān)，通過催化CO2水化反應(yīng)及某些脂、醛類水化反應(yīng)，參與多種離子交換，維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。
1940年發(fā)現(xiàn)的第一個鋅酶，也是最重要的鋅酶。現(xiàn)已報道有80多種鋅酶，居各類金屬的首位。分布于人體內(nèi)的腎小管上皮細(xì)胞、胃黏膜、胰腺、紅細(xì)胞、中樞神經(jīng)細(xì)胞和睫狀體上皮細(xì)胞等組織中。
基本信息
| 中文名 | 碳酸酐酶 |
| 外文名 | Carbonic Anhydrase(CA) |
| 類別 | 鋅酶 |
| 發(fā)現(xiàn) | 1940年 |
介紹
碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)是一種含鋅金屬酶，有多種同工酶，都具有催化作用，參與多種離子交換，維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。
分布
CA分布廣泛。CAⅠ、Ⅱ從紅細(xì)胞首次分離得到。CAⅢ最早發(fā)現(xiàn)于骨骼肌細(xì)胞漿，三者在人類都是29kD的胞漿內(nèi)酶；膜相關(guān)酶CAⅣ已于小牛肺、人腎、大鼠肺中純化出來；CAⅣ(29kD)發(fā)現(xiàn)于線粒體；由Murakmi于1987年從唾液腺中純化的CAⅥ(42kD)為分泌型酶；近期在唾液腺及小腦浦肯野氏細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的新CA相關(guān)基因CAⅧ亦為胞漿內(nèi)酶。胃腸道、腎遠(yuǎn)曲小管和集臺管、腎上腺球狀帶細(xì)胞、附睪起始段狹窄細(xì)胞、遠(yuǎn)側(cè)頭體部和近側(cè)尾部上皮細(xì)胞、快收縮骨骼肌細(xì)胞、腦脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、髓磷脂形成細(xì)胞及眼部睫狀突、角膜、視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)都有CAⅡ；CAⅣ還分布于胃腸道、腎遠(yuǎn)曲小管和髓袢升支粗段上皮細(xì)胞頂質(zhì)膜、基側(cè)質(zhì)膜表面、附睪、輸精管及其壺腹部的上皮微絨毛、頂質(zhì)膜、皮下平滑肌層、腦毛細(xì)血管上皮細(xì)胞腔面、心肌、眼部分毛細(xì)血管床、脈絡(luò)膜血管層以及骨骼肌、肝、淚腺等處。
分子結(jié)構(gòu)
重要地位
主要功能
1.在血液及其他組織中維持酸堿平衡。
2.幫助體內(nèi)組織排除二氧化碳。
活性調(diào)節(jié)
CA的主要抑制劑為磺胺類，表面活性劑如DDT抑制CA的作用可能與使基團(tuán)解離異化有關(guān)。不同的CA對磺胺類抑制劑敏感性不同，研究CAⅡ198位變異種與抑制劑的結(jié)合力發(fā)現(xiàn)，198位殘基側(cè)鏈的電荷、疏水性和藥物親和力有關(guān)CAⅢ198位上的苯丙氨酸側(cè)鏈上的苯基填塞了疏水“袋”，造成低催化、低敏感性。此外，表面活性劑可抑制CA在高濃度下生成聚合體，因而減少聚合體對CA復(fù)性蛋白形成的競爭性抑制，促進(jìn)了蛋白再折疊的啟動階段，最終擴大了CA的活性濃度范圍。
Chen等(1991)的研究表明雌二醇E2對CA有一定作用，且作用隨組織不同而異：大鼠十二指腸粘膜上的CA可在E影響下降低活性，而大鼠腎中CA在E2作用下雖有下降趨勢，但無明顯差異。同年，Pirkko等的實驗發(fā)現(xiàn)閹割的大鼠前列腺旁側(cè)CAⅡ蛋白和mRNA水平下降，其背側(cè)則相反；用睪酮處理后此變化可逆轉(zhuǎn)；用處理后旁側(cè)變化逆轉(zhuǎn)，而對背側(cè)無影響；未閹割的大鼠用處理發(fā)現(xiàn)背側(cè)CAⅠ水平升高而旁側(cè)CAⅡ無變化碳酸酐酶的基本結(jié)構(gòu)、大體分布、基本生理功能早在60年代已為人類初步認(rèn)識，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，近期研究側(cè)重于CA結(jié)構(gòu)與功能問關(guān)系的探索，CA的結(jié)構(gòu)、功能、分布的認(rèn)識將進(jìn)一步具體化。
臨床
CA在睫狀體上皮細(xì)胞中催化CO2和H2O生成HCO3，透過腔膜分泌于房水，由于房水中的液體要保持電中性，Na+向房水分泌增加，同時帶動Cl-向房水移動，從而使房水形成高滲壓，于是促進(jìn)H2O向房水流動；保持房水平衡和正常的pH值。而青光眼病人由于房水回流不暢，引起眼壓升高。CA抑制劑（CAIs）可抑制CA的活性，使HCO3生成減少而降低眼壓，臨床上主要用于治療青光眼，降低眼壓。
CAIs作為治療青光眼的藥物，按其發(fā)展過程和藥理作用分為三代：第一代口服CAIs，第二代局部用CAIs，第三代長效無刺激局部用CAIs。
第一代口服CAIs乙酰唑胺是首先用于青光眼的口服治療藥物，由于脂溶性低，眼內(nèi)分布較少，需用較大劑量（1000－2000毫克）才有效，因而白藥濃度較高；長期用藥易出現(xiàn)低血鉀和代謝性酸中毒（高氯血癥性酸中毒），因此臨床應(yīng)用日漸減少。口服CAIs對非眼組織CA的抑制，會產(chǎn)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)。用藥初期出現(xiàn)多尿、胃腸不適和疲勞，部分病人發(fā)生腎結(jié)石，極少數(shù)病例發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥。
第二代局部用CAIs20世紀(jì)90年代初合成了多爾唑胺和布林唑胺。其具有較強的選擇性抑制CA活性和較高的水溶性與脂溶性，便于配制滴眼液，能透過角膜，使藥物在睫狀體達(dá)到有效藥物濃度。1995年，多爾唑胺滴眼液在德國上市，無全身不良反應(yīng)。但由于水溶液pH值為5.5，對眼結(jié)膜有輕度刺激性。布林唑胺于1998年上市，其水溶性較差，故配制成混懸液。其抑制CA的作用強于多爾唑胺，對眼的刺激較輕。且作用時間短，只能維持2-3個小時，每天需要多次用藥才能保持有效的藥物濃度.
第三代長效無刺激局部用CAIs科研人員對CAIs化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后，獲得兩個強效、作用時間較長（5-6小時）的CAIs，但配制成滴服液的pH值為5.5左右，對眼仍有刺激。為解決pH問題，科研人員將化合物尾部的雙羧基改換為氨基酸，使其滴服液的pH值在6.5-7之間，對眼的刺激基本消除。至此，第三代CAIs的雛形已基本形成。
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