心型脂肪酸結(jié)合蛋白（用于心肌損傷診斷的小胞質(zhì)蛋白）
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心型脂肪酸結(jié)合蛋白
用于心肌損傷診斷的小胞質(zhì)蛋白
心型脂肪酸結(jié)合蛋白（hFABP）是心臟中富含的一種新型小胞質(zhì)蛋白。
基本信息
| 中文名 | |
| 外文名 | hFABP |
| 分子量 | 15 kDa |
| 作用 | 心肌損傷的早期診斷 |
| 解釋 | 心臟中富含的一種新型小胞質(zhì)蛋白 |
概念
心型脂肪酸結(jié)合蛋白具有高度心臟特異性（也就是主要在心臟組織中表達(dá)），但在心臟以外的組織中也有低濃度表達(dá)。心肌缺血性損傷出現(xiàn)后，hFABP可以早在胸痛發(fā)作后1-3小時(shí)在血液中被發(fā)現(xiàn)，6-8小時(shí)達(dá)到峰值而且血漿水平在24-30小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。心臟脂肪酸結(jié)合胞質(zhì)蛋白由132個(gè)氨基酸組成，分子量為15 kDa。心型脂肪酸結(jié)合蛋白（hFABP）基因位于染色體I上。它是心臟最豐富的蛋白質(zhì)之一。hFABP結(jié)合兩個(gè)脂肪酸分子并參與脂肪酰基輔酶A的運(yùn)輸，活躍于氧化過(guò)程，從而在線(xiàn)粒體中產(chǎn)生能量。
作用
hFABP的幾個(gè)生物學(xué)方面表明它可能是一種對(duì)心肌損傷的早期診斷有用的生物標(biāo)志物：（1）在心肌中高濃度；（2）在細(xì)胞質(zhì)中限制；（3）低分子量和面積小；（4）相對(duì)組織特異性；（5）與心臟以外組織中CK-MB的分布相似，以及（6）在心肌損傷后早釋進(jìn)入血漿和尿液。
缺血損傷后快速出現(xiàn)hFABP表明它可能通過(guò)經(jīng)內(nèi)皮途徑到達(dá)循環(huán)。幾項(xiàng)臨床觀(guān)察結(jié)果表明這種蛋白質(zhì)主要通過(guò)腎排除。癥狀發(fā)作后不久hFABP出現(xiàn)在患者的尿液中。
hFABP的特征看似與肌紅蛋白的相似。這兩種在心肌和骨骼組織中表達(dá)的低分子量胞質(zhì)蛋白是線(xiàn)粒體氧化的基質(zhì)而且在癥狀發(fā)作后2小時(shí)內(nèi)釋放，6小時(shí)出現(xiàn)最大濃度，24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)基線(xiàn)濃度。然而，他們?cè)谛呐K和肌肉組織中的濃度不同。心臟中hFABP濃度比骨骼肌中高2-10倍（(凈重0.5 vs. 0.05-0.2 mg/g）。與此相反，心臟細(xì)胞中肌紅蛋白濃度比骨骼細(xì)胞中低2倍（2.5和4.0 mg/g凈重）。肌紅蛋白的正常血漿濃度（20-80 μg/l）比hFABP的（<5μg/l）高10-15倍。游離血漿肌紅蛋白水平升高是被廣泛接受的早期心肌損傷標(biāo)志而且在1994年Bhayana等人證明了血漿肌紅蛋白水平升高比CK-MB和cTnT水平升高在癥狀發(fā)作后3-6小時(shí)內(nèi)排除急性心肌梗塞（AMI）上具有優(yōu)越性。盡管在發(fā)表的幾個(gè)準(zhǔn)則中肌紅蛋白被推薦為心臟損傷的早期標(biāo)志物，但hFABP更加具有心臟特異性而且由于其生物學(xué)特性它可能被認(rèn)為是一種更準(zhǔn)確的診斷試驗(yàn)。
如先前討論的那樣，hFABP和肌紅蛋白還存在于骨骼肌中但是缺少心臟特異性。由于這些蛋白質(zhì)在心臟和骨骼肌中不同程度地表達(dá)，肌紅蛋白/ hFABP比率被用于更好地區(qū)別心臟和肌肉特異性損害。比值為5被認(rèn)為具有心臟特異性而比值在21-70之間表明更傾向于骨骼肌損害。Furuhashi等人發(fā)現(xiàn)這個(gè)比值對(duì)腎功能障礙患者有用，他們確定hFABP/肌紅蛋白比值為0.147是心臟病變的臨界值。其他作者質(zhì)疑肌紅蛋白/hFABP比值作為一種有助于檢測(cè)急性缺血性損傷的試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)。
檢測(cè)
用兩種hFABP特異性單克隆抗體通過(guò)夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿和血清hFABP濃度。可以用全血樣本進(jìn)行一步免疫色譜分析法來(lái)快速測(cè)量hFABP；獲得血清hFABP水平定性數(shù)據(jù)需要15分鐘。利用面板試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示對(duì)AMI檢測(cè)的靈敏度高（93%）但是特異性低（43%）。hFABP在血漿和血清中的正常范圍根據(jù)試驗(yàn)和方法而定。1991年，Tanaka等人報(bào)告正常范圍為0.0-2.8μg/l；1991年，Tsuji等人報(bào)告正常范圍為0.0-0.6μg/l，而1997年，Wodzig等人認(rèn)為正常范圍是0.3-5μg/l。1995年，Ohkaru等人報(bào)告100位健康受試者的男女平均血漿hFABP水平分別為3.60±1.73和3.73±1.92 ng/ml。Hasegawa等人的報(bào)告中，兒童的基線(xiàn)血清hFABP水平與以前報(bào)道的成人基線(xiàn)血清hFABP水平一致（平均值= 3.8，范圍= 1.9-5.5ng/ml）。在不同研究中臨界濃度不同，從6.2 ng/ml到19μg/l。生理血漿hFABP濃度很可能由損壞的骨骼肌細(xì)胞不斷釋放這種蛋白質(zhì)引起。
用心臟尸檢材料進(jìn)行AMI病理確診。可以用免疫-組織化學(xué)方法通過(guò)顯微鏡或肉眼診斷。對(duì)于顯微鏡測(cè)定，運(yùn)用組織切片蘇木精-伊紅染色。對(duì)于宏觀(guān)診斷，運(yùn)用氮藍(lán)四唑染色法；該技術(shù)反映這種酶的細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)。在活組織中，這種酶把NBT轉(zhuǎn)化成深藍(lán)色不溶性色素（甲瓚），而梗塞組織不會(huì)被染色。在A(yíng)MI后4-6小時(shí)后這兩種技術(shù)都會(huì)變成陽(yáng)性。抗hFABP抗體用于尸檢材料可以作為癥狀發(fā)作后4小時(shí)內(nèi)確診梗塞的方法。Kleine等人和Watanabe等人證明抗hFABP抗體比蘇木精-伊紅或NBT染色法檢測(cè)尸檢材料AMI細(xì)微變化或非常微弱或最新（<4小時(shí)）AMI癥狀更靈敏。
臨床應(yīng)用
hFABP與急性心肌梗塞
1988年，Glatz等人提出hFABP用作鼠類(lèi)AMI的新型生物化學(xué)標(biāo)志物。1991年，這一觀(guān)察結(jié)果被Abe等人和Tanaka等人在人類(lèi)中得到確認(rèn)，表明人類(lèi)hFABP可被用作一種對(duì)心肌梗塞檢測(cè)具有高靈敏度和檢測(cè)率的良好生物標(biāo)志物。后來(lái)的研究證實(shí)了這一假設(shè)。hFABP在癥狀發(fā)作后早期釋放到血流中而且在20分鐘后可以被檢測(cè)到。最大濃度在胸痛發(fā)作后3-5小時(shí)出現(xiàn)，在20小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常基線(xiàn)值。Kleine等人報(bào)告在癥狀發(fā)作后30-210分鐘內(nèi)診斷出AMI的靈敏度高于80%。2004年，Chan等人報(bào)告了對(duì)218位入院時(shí)伴隨胸痛的疑似AMI患者進(jìn)行的研究結(jié)果。對(duì)于在癥狀發(fā)作后24小時(shí)內(nèi)入院的患者來(lái)說(shuō)，在第一份監(jiān)測(cè)樣本中hFABP的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值（72和67%）好于CPK (54和55%) 及cTnI (51和51%)。此外，對(duì)于入院后1小時(shí)被監(jiān)測(cè)的樣本，與CPK或cTnI測(cè)定相比hFABP的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值增加到100%。因此，連續(xù)兩個(gè)樣本hFABP監(jiān)測(cè)可以在1小時(shí)內(nèi)確定幾乎所有患持續(xù)AMI的患者而且可以100%排除非AMI患者，不會(huì)有假陰性結(jié)果。對(duì)于其他心臟標(biāo)志物比如CK-MB、CTnI和cTnT，據(jù)報(bào)道在癥狀發(fā)作后間隔0-6小時(shí)內(nèi)檢測(cè)出AMI的靈敏度約為64%。在一項(xiàng)前瞻性多中心試驗(yàn)中，Nakata等人研究了133位到達(dá)急診室時(shí)疑似患有急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的患者，證明與肌紅蛋白、TnT和CK-MB相比hFABP在癥狀發(fā)作后12小時(shí)內(nèi)檢測(cè)出ACS和AMI的ROC曲線(xiàn)下面積最高（對(duì)于A(yíng)CS，hFABP的曲線(xiàn)下面積為0.936，肌紅蛋白 0.862， TnT 0.734以及CK-MB 0.793；對(duì)于A(yíng)MI，hFABP 0.907，肌紅蛋白0.860，TnT 0.838 以及 CK-MB 0.880）。ROC分析結(jié)果表明在這些生物標(biāo)志物中hFABP提供最強(qiáng)的診斷能力，尤其是在急性缺血事件的前6小時(shí)內(nèi)，有助于快速危險(xiǎn)分層和更早預(yù)測(cè)患者預(yù)后。
在大多數(shù)研究中，用于診斷ACS的hFABP臨界值是6.2 ng/ml，但是Nakata等人呈現(xiàn)的結(jié)果顯示9.5和13ng/ml分別是更適于診斷ACS和AMI的臨界值。hFABP通過(guò)腎從血流中排除。AMI患者尿液中hFABP濃度高于正常值。在癥狀發(fā)作后1.5小時(shí)內(nèi)發(fā)現(xiàn)尿液濃度升高。進(jìn)行了不同的動(dòng)物研究以調(diào)查尿液中hFABP的濃度曲線(xiàn)。結(jié)果顯示只有在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎30分鐘后hFABP才對(duì)AMI有診斷意義。市場(chǎng)上可以買(mǎi)到幾種測(cè)量hFABP尿液濃度的試驗(yàn)。但是，用尿液hFABP進(jìn)行AMI早期診斷時(shí)必須謹(jǐn)慎因?yàn)榻Y(jié)果可能受幾種因素的影響，比如異常腎血流、灌注壓力、腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小管吸收和腎衰竭，可能低估或高估AMI的面積。
在腎衰竭患者中，基線(xiàn)梗塞前hFABP血漿濃度通常高于正常值因?yàn)槟I清除率降低，血清濃度升高和循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)。由于肌內(nèi)注射、心臟電復(fù)律和心肺復(fù)蘇術(shù)引起的骨骼肌損傷可能導(dǎo)致hFABP血漿濃度顯著升高，也可能干預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，使得AMI診斷更困難。只有少數(shù)研究評(píng)估了hFABP用于檢測(cè)ACS的情況。Ishii等人比較了104位健康志愿者和165位胸痛發(fā)作后6小時(shí)內(nèi)入院的患者。ACS患者和健康志愿者之間的hFABP（0.946, 95%置信區(qū)間(CI) =0.913-0.979）和肌紅蛋白(0.895, 95% CI = 0.846-0.944) 的ROC曲線(xiàn)明顯大于肌紅蛋白/hFABP比率以下的面積（0.823, 95% CI =0.765-0.881）。在A(yíng)CS患者中，hFABP靈敏度為81%、特異性86%和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度84%。作者總結(jié)對(duì)于A(yíng)MI早期診斷而言hFABP是比肌紅蛋白更靈敏和特效的標(biāo)志物。Tsuji等人觀(guān)察到97位疑似ACS患者的hFABP濃度為3.5±1.7μg/l（正常范圍值0.0-0.6μg/l和上限3μg/l）。在癥狀發(fā)作后3小時(shí)內(nèi)和3-6小時(shí)之間被檢測(cè)的91.4%(64/70) 和100%(111/111)樣本顯示AMI患者的血清hFABP水平高于正常值。在0-3和3-6小時(shí)之間分別有20% (8/40) 和66.3% (53/80)血清樣本顯示AMI患者的CK-MB活性呈陽(yáng)性。Alhadi和Fox進(jìn)行的先導(dǎo)研究初步結(jié)果表明hFABP可能在診斷不穩(wěn)定心絞痛中起作用。Kleine等人報(bào)告說(shuō)hFABP比CK-MB更適合作為AMI早期標(biāo)志。
Abe等人在1991年報(bào)告說(shuō)hFABP還對(duì)血栓溶解療法后再灌注檢測(cè)靈敏。他們表示血栓溶解療法后30分鐘hFABP比率基線(xiàn)升至>1.5與再灌注檢測(cè)100%絕對(duì)準(zhǔn)確度有關(guān)。血栓溶解療法1小時(shí)后，準(zhǔn)確度降低至94%。Ishii等人在1997年證實(shí)了這些結(jié)果，表示hFABP比率>1.8對(duì)再灌注檢測(cè)的準(zhǔn)確度在15分鐘時(shí)為93%，在30分鐘時(shí)為98%以及在60分鐘時(shí)為100%。Groot等人給出了相同結(jié)果，證實(shí)了對(duì)于冠狀動(dòng)脈再灌注檢測(cè)的檢驗(yàn)高可靠性。
hFABP，由于A(yíng)MI確診后其在血清中的釋放模式，也可用作為早期再梗塞檢測(cè)的理想標(biāo)志物。與以前的數(shù)值相比，血清中hFABP濃度快速升高表示再梗塞。只有達(dá)到最高血漿濃度后6小時(shí)hFABP才能充分靈敏地檢測(cè)到再梗塞。
hFABP可用于梗塞面積的早期估計(jì)。1993年，Sohmiya等人在一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C明了通過(guò)hFABP血漿濃度估計(jì)心肌梗塞面積與氯化三苯四唑染色之間的良好相關(guān)。Glatz 等人用CK-MB、α-羥丁酸脫氫酶替代氯化三苯四唑在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。用hFABP的主要優(yōu)勢(shì)是比用其他標(biāo)志物更早完成ACS估計(jì)（hFABP24小時(shí)而CK-MB48小時(shí)）。
hFABP和手術(shù)后急性心肌損傷
hFABP用于早期檢測(cè)心肌損傷還被延伸到心臟手術(shù)。在心臟手術(shù)中松開(kāi)主動(dòng)脈鉗夾后hFABP血清濃度比CK-MB和TnT更早達(dá)到最高水平。Suzuki等人證明hFABP在冠狀動(dòng)脈患者釋放主動(dòng)脈交叉鉗夾后47.3±2分鐘時(shí)達(dá)到最高值。Fransen等人表示圍手術(shù)期心肌損傷可從有各種心臟疾病和手術(shù)的患者再灌注后0.5小時(shí)hFABP釋放進(jìn)血漿診斷出來(lái)。Hayashida等人發(fā)現(xiàn)hFABP達(dá)到最高濃度的時(shí)間為松開(kāi)主動(dòng)脈鉗夾后1.4±0.5小時(shí)，CK-MB為2.5±0.5小時(shí)而cTnT為6.6±1.3小時(shí)。Petzold等人早在再灌注開(kāi)始后1小時(shí)確定了平均最高水平。Fransen等人和Suzuki等人也提到了這點(diǎn)，他們報(bào)告說(shuō)圍手術(shù)期心肌梗塞患者的一個(gè)hFABP水平模型等于常見(jiàn)病例。Petzold等人和Fransen等人關(guān)于“上升和下降模型”修改的觀(guān)察報(bào)告已被其他作者證實(shí)。Adams表示，在心肌損傷的情況下，每個(gè)標(biāo)志蛋白質(zhì)都有一個(gè)典型的濃度模型，而且在缺少這種模型的情況下高血清水平可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。 Fransen等人指出在一組接受非體外循環(huán)手術(shù)的冠狀動(dòng)脈疾病患者中hFABP血清水平好像不受手術(shù)創(chuàng)傷的影響。
Hanegawa等人證明在他們的研究中，兒童手術(shù)前基線(xiàn)血清hFABP水平（平均值= 4.3±0.2 ng/ml）與以前報(bào)道的成年患者的（平均值=3.8±0.2 ng/ml）相似。另一方面，心肌損傷后兒童患者的血清最高h(yuǎn)FABP水平比成年患者更易升高。在Hanegawa的文章中接受外科手術(shù)不包括心室切開(kāi)術(shù)的兒童的血清最高h(yuǎn)FABP水平在48和1,200ng/ml之間變化 (平均值= 260±25.7 ng/ml)，但是Suzuki等人報(bào)告說(shuō)成人的水平范圍是64.9-139.0 ng/ml (平均值 = 93.2±5.4ng/ml)。Toyoda等人暗示血清hFABP在兒科心臟手術(shù)松開(kāi)主動(dòng)脈鉗夾后1小時(shí)達(dá)到最高水平。普遍認(rèn)為hFABP釋放量反映心肌損傷的程度。
hFABP急性冠脈綜合癥（ACS）
急性冠脈綜合癥（ACS）是冠心病中重要的急性事件之一，它分為急性心肌梗死（AMI）、不穩(wěn)定心絞痛（UA）和心源性猝死（SCD），其發(fā)病率及病死率均較高。但若能于發(fā)病后及早辨別高危患者并進(jìn)行再灌注治療，則病死率及預(yù)后會(huì)有明顯的改善。其中，心臟標(biāo)志物在A(yíng)CS的診斷及預(yù)后過(guò)程中，扮演重要的角色。常用心臟標(biāo)志物有肌鈣蛋白（cTn，包括cTnI和cTnT），肌紅蛋白（MYO）以及肌酸激酶同工酶（CK-MB）等。由于A(yíng)CS具有發(fā)病急，危害大的特點(diǎn)，因此選出特異性高的早期標(biāo)志物，提早診斷，及時(shí)治療對(duì)于A(yíng)CS患者具有重要意義。
1972年，R.K.Ockner 等人在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了脂肪酸結(jié)合蛋白（fattyacid binding protein, FABP）的存在，主要表達(dá)在心肌、骨骼肌、小腸、腎臟、肝臟等組織中，參與脂肪酸代謝過(guò)程。
心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（h-FABP）在1988年首次被發(fā)現(xiàn)可作為心肌梗死標(biāo)志物。因其分子量（14.9KDa），故可在心肌細(xì)胞損傷后（1.5h）快速釋放至血液中，經(jīng)腎臟代謝又可快速（24h）恢復(fù)至正常水平。
圖1.心肌損傷后心肌標(biāo)志物在血清中的變化
在急診中，如圖2所示，依據(jù)h-FABP濃度高低可有效評(píng)估AMI、心衰及不穩(wěn)定心絞痛風(fēng)險(xiǎn)。而McCann等人在研究急性心肌梗死早期各種心肌標(biāo)志物診斷效用時(shí)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合采用h-FABP與初始（initial）cTnT作為診斷指標(biāo)比二者單獨(dú)診斷無(wú)疑具有更高的靈敏度（見(jiàn)圖3）。
圖3. hFABP與cTnT在A(yíng)MI早期診斷的靈敏度
圖4
圖5.hFABP與cTnI聯(lián)合預(yù)測(cè)ACS患者12月死亡率
通過(guò)上述分析結(jié)果表明：
1）h-FABP在A(yíng)CS發(fā)病早期可迅速釋放到血液中，對(duì)于A(yíng)CS的診斷具有時(shí)間優(yōu)勢(shì)，同時(shí)對(duì)心肌損傷具備高特異性、高靈敏度、高符合率的特點(diǎn)；
2）h-FABP濃度在A(yíng)CS長(zhǎng)期預(yù)后中，可有效鑒別出AMI、心衰及不穩(wěn)定心絞痛等不良事件的高危患者；
作為心肌損傷早期標(biāo)志物，h-FABP在發(fā)現(xiàn)初期由于僅能使用特異性較低的多克隆抗體進(jìn)行檢測(cè)，效果不佳。隨著高特異性單克隆抗體的應(yīng)用，h-FABP在A(yíng)CS早期診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用被廣泛認(rèn)可，
而其與肌鈣蛋白的聯(lián)合檢測(cè)則是未來(lái)臨床診斷中應(yīng)用的重點(diǎn)。
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