膽紅素（鏈狀四吡咯環(huán)類(lèi)化合物，膽色素的一種）
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膽紅素
鏈狀四吡咯環(huán)類(lèi)化合物，膽色素的一種
膽紅素的其中一種結構式
膽紅素（Bilirubin），又名膽深紅、膽紅質(zhì)，是一種含有四吡咯環(huán)的有機物，分子式為C??H??N?O?。在常溫常壓下，膽紅素是一種淡橙色至棕色的粉末，在標準大氣壓下，沸點(diǎn)為925.2±65.0 °C，20 ℃時(shí)密度為1.374 g /cm3，膽紅素無(wú)臭無(wú)味，不溶于水，溶于苯、氯仿、二硫化碳、堿液及脂肪，難溶于醇、醚。由于膽紅素的異構體數量較多，不同異構體的熔點(diǎn)也不同。
基本信息
中文名
膽紅素
英文名
bilirubin
別名
膽深紅、膽紅質(zhì)
拼音
dǎn hóng sù
CAS編號
635-65-4
性質(zhì)
化學(xué)式
C??H??N?O?
摩爾質(zhì)量
584.7g/mol
外觀(guān)
粉末
氣味
無(wú)臭無(wú)味
溶解性
不溶于水，溶于苯、氯仿、二硫化碳、堿液及脂肪，微溶于乙醇、乙醚
膽紅素是膽色素的其中一種，存在于人體膽汁內，為膽汁的主要色素，其在血液中運輸的方式是與血漿清蛋白結合成血膽紅素，而后在肝臟細胞中被轉化代謝。膽紅素可以通過(guò)熒光法、氧化酶法等進(jìn)行檢測，膽紅素對多種疾病的治療潛力很大，也是判定黃疸和肝功能的重要依據。膽紅素有毒性，正常濃度的膽紅素是一種內源性的強氧化劑，不會(huì )損害細胞，血清膽紅素含量超過(guò)17.1 μ mol/L為高膽紅素血癥，臨床表現為黃疸。
研究歷史
1847年Vichow首次發(fā)現膽紅素，1883年Ehrich發(fā)現膽紅素偶氮反應。1913-1916年van den Bergh發(fā)現了直接和間接膽紅素。1942年，德國化學(xué)家漢斯·費歇爾（Hans Fischer）首次確定了膽紅素的化學(xué)結構，該發(fā)現以及血紅素合成等研究使其獲得了1930年諾貝爾化學(xué)獎。1956年Watson將van den Bergh試驗應用于臨床。1976年，科學(xué)家們利用結晶法進(jìn)一步研究了膽紅素結構。
物質(zhì)結構
固體結構
膽紅素是一種極化的親脂性化合物，其分子式為C??H??N?O?，其中包含由3個(gè)碳橋聯(lián)系著(zhù)的4個(gè)被取代的吡咯環(huán)結構，這4個(gè)吡咯環(huán)通過(guò)分子中央的2-次甲基橋相連。膽紅素是非平面結構能夠形成分子間氫鍵，且由于分子中有2個(gè)丙酸基側鏈，膽紅素呈弱酸性，能溶于堿溶液。
膽紅素具有幾十種異構體，其中四種常見(jiàn)的異構體為IXα、IXβ、IXγ、IXδ，人類(lèi)和動(dòng)物體內存在的主要是IXα型膽紅素。
膽紅素的四種常見(jiàn)異構體
固態(tài)膽紅素分子內氫鍵示意圖
溶劑中的結構
下圖為固態(tài)膽紅素、氯仿膽紅素和二甲基亞硫（DMSO）紅外光譜中的膽紅素。從圖中很容易看出，固體膽紅素和在溶液中的膽紅素具有不同的紅外光譜特征，這表明溶劑會(huì )影響膽紅素結構且不同溶劑的影響效果具有差異性。接下來(lái)具體介紹膽紅素在氯仿和DMSO溶液中的結構。
不同溶劑中膽紅素的紅外光譜
氯仿溶液中的結構
氯仿溶液中膽紅素的紅外特征峰形狀和強度幾乎與固態(tài)膽紅素的一致，但是吡咯環(huán)和內酰胺的NH伸縮振動(dòng)譜帶都發(fā)生了輕微的位移，從中可知氯仿的溶劑化作用使膽紅素的結構發(fā)生了改變。而且由于氯仿的給質(zhì)子作用，改變了膽紅素分子中氫鍵的形成方式和數量，固體膽紅素分子中原有的六個(gè)氫鍵被破壞并形成了四個(gè)新的氫鍵，氫鍵數量減少使得氯仿中的膽紅素化學(xué)性質(zhì)更加活潑。
氯仿中膽紅素分子內氫鍵示意圖
DMSO中的結構
在二甲基亞砜（DMSO）溶劑中，膽紅素的紅外特征峰的峰位、峰形和相對強度與固態(tài)膽紅素相差巨大。這是由于DMSO是質(zhì)子受體溶劑，能夠與分子內的吡咯、內酰胺以及羧基形成氫鍵。因此，原本固態(tài)膽紅素的六個(gè)氫鍵全部被破壞，重新形成了DMSO與內酰胺、羧基之間的氫鍵（見(jiàn)下圖）。這使得膽紅素的分子結構發(fā)生了改變，也具有更加活潑的化學(xué)性質(zhì)。
DMSO與COOH和NH的分子間氫鍵示意圖
理化性質(zhì)
物理性質(zhì)
外觀(guān)氣味
膽紅素無(wú)臭無(wú)味，外觀(guān)為淡橙色至棕色粉末，在氯仿中呈精細的葉狀體。
溶解性
穩定性
膽紅素不穩定，將干燥的固體膽紅素以及在氯仿溶液中的膽紅素置于暗處，添加維生素C和乙二胺四乙酸（EDTA）能增強膽紅素的穩定性。
化學(xué)性質(zhì)
酸性
膽紅素上具有兩個(gè)丙酸基團和兩個(gè)內酰胺結構，因此膽紅素具有一定的酸性。膽紅素（IXα）的滴定可以分兩步進(jìn)行，第一步是對丙酸羧基上的氫進(jìn)行滴定，第二步是對內酰胺氮原子上的氫進(jìn)行滴定。滴定結果為兩個(gè)羧基的PK1和內酰胺上氨基的PK2分別為4.0和13.0。這個(gè)結果表明，膽紅素分子中丙酸基團上的羧酸氫呈中等酸度，而內酰胺上的NH氫呈弱酸性。此后，許多科學(xué)家對膽紅素（IXα）分子的酸性都進(jìn)行過(guò)研究，結果各有差異。
氧化分解
膽紅素易氧化分解，其在堿液、強酸、空氣中很容易被氧化。膽紅素結構中的四個(gè)分子內氫鍵在氯仿等非極性溶劑中穩定，在乙醇等極性溶劑中氫鍵容易被破壞進(jìn)而變得不穩定。
見(jiàn)光分解
光線(xiàn)能破壞膽紅素的雙鍵，在強光下膽紅素易分解變質(zhì)，需要避光干燥保存。
顯色性
生成與提取
來(lái)源
人體中70%的膽紅素來(lái)源于衰老的紅細胞被分布于脾、肝、骨髓中的網(wǎng)狀內皮系統捕獲、破壞產(chǎn)生的血紅蛋白。其中肝臟微粒體酶蛋白/血紅素的更新率較高，肝細胞中微粒體的細胞色素P450和b5、色氨酸、吡咯酶、線(xiàn)粒體的細胞色素b的代謝更新也是膽紅素的主要生成途徑之一，由肝產(chǎn)生的膽紅素占23-37%。
還有10-20%的膽紅素是通過(guò)其他途徑產(chǎn)生的，比如約有9%的膽紅素來(lái)自發(fā)育不良的紅細胞。
生成
膽紅素的生成過(guò)程：衰老的紅細胞被來(lái)自肝、脾、腎以及骨髓的單核吞噬細胞系統破壞，血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素，血紅素在血紅素加氧酶（MHO）的作用下，bo環(huán)上的α-次甲基橋氧化斷裂并釋放出鐵和一氧化碳生成膽綠素。細胞液中活性很高的膽綠素還原酶可以使得膽綠素被NADPH+H?還原成膽紅素。
膽紅素形成
提取
目前，直接從動(dòng)物膽汁中提取膽紅素是獲取膽紅素的最重要手段之一，具體步驟如下先對原材料進(jìn)行殺菌處理，并將其中的脂肪酸等去除干凈，以免影響體系的酸堿度，然后過(guò)濾得到濾液。將所得到的濾液水浴加熱，并加入堿液發(fā)生皂化反應。再經(jīng)過(guò)中和、萃取分層等步驟得到膽紅素。不同科學(xué)家雖使用的工藝大致相同，但具體的條件又各有差異，例如原材料、溶劑、萃取家和抗氧化劑的選擇、原材料的處理程度、皂化溫度和時(shí)間等，這些條件均會(huì )影響提取膽紅素的質(zhì)量和效率。例如體系溶劑的選擇十分重要，pH應在10-11之間，若溶劑的pH值過(guò)小則膽紅素易被氧化，若pH值過(guò)大則產(chǎn)率低。如皂化時(shí)間對膽紅素的提取也有較大的關(guān)系，皂化時(shí)間并不是越長(cháng)越好，因為膽紅素會(huì )溶解于堿性溶液中，反應時(shí)間越長(cháng)產(chǎn)率越低。
代謝
運輸
網(wǎng)狀內皮系統中生成的膽紅素是親脂的，能透過(guò)細胞膜進(jìn)入血液。膽紅素在血液中的運輸形式主要是與血漿清蛋白結合為血膽紅素，這樣能夠增加膽紅素的溶解度并且限制其對組織的毒害，少量膽紅素會(huì )與α?球蛋白結合。正常人血膽紅素含量約為0.1-1.0 mg/dL，并且每100 ml血漿中的血清蛋白可以結合20-25 mg游離膽紅素，所以游離膽紅素不會(huì )進(jìn)入組織細胞進(jìn)而產(chǎn)生毒副作用。
轉化
膽紅素在肝臟中轉化包括肝細胞對膽紅素的攝取、膽紅素在肝細胞內的運載、結合膽紅素的形成、膽紅素排泄等一系列過(guò)程。首先，與清蛋白結合的膽紅素可以穿越肝竇內皮細胞之間的空隙，當膽紅素接觸肝細胞側膜后，迅速與清蛋白中分離，并被肝細胞所攝取。膽紅素進(jìn)入肝細胞后立即與Y蛋白（配體蛋白）或Z蛋白等載體蛋白結合，此時(shí)蛋白質(zhì)就不能再流出肝細胞外。載體蛋白將膽紅素運載至滑面內質(zhì)網(wǎng)，在UDP-葡萄糖醛酸轉移酶的作用下，形成結合膽紅素（CB），即膽紅素單葡萄糖醛酸酯（BMG）和膽紅素雙葡萄糖醛酸酯（BDG）。未經(jīng)過(guò)肝臟轉化的膽紅素雖然能與血液中的清蛋白結合，但仍稱(chēng)為未結合膽紅素，未結合膽紅素不能由腎小球濾過(guò)。結合膽紅素（CB）的水溶性增加，最后從毛細膽管排入到膽汁中。
肝細胞轉化生成的結合膽紅素會(huì )隨膽汁排入腸道，在大腸桿菌的作用下大部分膽紅素會(huì )脫去葡萄糖醛酸并逐步被還原成膽素原（包括膽素原、糞膽素原、d-尿膽素原）。在腸道下段，無(wú)色的膽素原接觸空氣后會(huì )被氧化成黃褐色的膽素（包括L-尿膽素、糞膽素、d-尿膽素），膽素是糞便的主要色素。腸道梗阻時(shí)，糞便會(huì )因為結合膽紅素不能排入腸道轉化為膽素原和膽素而呈現灰白色。
循環(huán)
腸道中約10-20%的膽素原能夠被腸黏膜細胞重新吸收，并且大部分會(huì )隨膽汁進(jìn)入腸道，實(shí)現膽素原腸肝循環(huán)。少量膽素原會(huì )進(jìn)入腎并隨尿液排出，膽素原被氧化后呈黃色是尿液的主要色素。
檢測方法
熒光法
在一定范圍內，膽紅素的濃度與熒光強度呈良好的線(xiàn)性關(guān)系，因此可利用熒光強度判斷溶液中膽紅素濃度。例如膽紅素可以與二甲亞砜（DMSO）劇烈反應，反應一段時(shí)間后，以不含乙酸鋅的反應液為參比檢測反應溶液的熒光強度。也可將血清與H?PO? 85%，在反應1分鐘或更長(cháng)一段時(shí)間后加入水，并在過(guò)濾器熒光計中測量熒光，此方法更為簡(jiǎn)便、靈敏，不僅適用于測試血清中的膽紅素，尿液中同樣適用。
氧化酶法
膽紅素氧化酶法測定血清膽紅素的原理是基于膽紅素氧化酶在不同pH條件下可以催化不同種類(lèi)的膽紅素，如在具有分子氧的體系內，膽紅素可在膽紅素氧化酶的催化下氧化成膽綠素，這種方法可以檢測人體中總膽紅素、結合膽紅素等。當含有膽酸鈉和十二烷硫酸鹽的反應液的pH接近8時(shí)，膽紅素的四種構型均可以被氧化為膽綠素，之后膽綠素將繼續被氧化為紫色產(chǎn)物，最終變?yōu)闊o(wú)色。450 nm處的吸光度的下降值與人體內總膽紅素濃度呈比例。
生理功能
轉運和排泄血紅素等物質(zhì)的代謝產(chǎn)物
衰老的紅細胞被破壞后，血紅蛋白分解產(chǎn)生的原卟啉無(wú)法被再利用，必須及時(shí)排除體外，正常的血清膽紅素水平能夠保證原卟啉的轉運和排泄正常進(jìn)行。
抗自由基
血紅素分解后會(huì )生成膽綠素IXα，膽綠素IXα在膽綠素還原酶和還原型輔酶II的作用下會(huì )被還原成膽紅素IXα。膽紅素IXα在氧化還原反應中能提供2個(gè)氫原子，這使得膽紅素具有抗自由基的性能。當細胞膜上的脂質(zhì)形成不飽和脂肪酸自由基時(shí)，膽紅素能與之反應，形成非自由基產(chǎn)物，進(jìn)而避免細胞的損害。
保護心血管
引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素之一是血脂異常，尤其是血膽固醇濃度升高，而增高的血清膽紅素能明顯降低血清脂質(zhì)和脂蛋白，從而保護心血管。膽紅素水平降低，有可能導致氧化性脂蛋白增加，不利于膽固醇的溶解和清除，進(jìn)而導致血清內膽固醇含量增加。
抗變態(tài)反應
安全事宜
健康危害
膽紅素為脂溶性化合物極易傳過(guò)細胞膜，有毒，其毒性作用主要為引起大腦不可逆的損害。正常濃度下的膽紅素是一種內源性的強抗氧化劑，不會(huì )對細胞造成損害。一般血清膽紅素水平超過(guò)17.1 μ mol/L為高膽紅素血癥，其臨床癥狀表現為黃疸。系統性膽紅素過(guò)多，膽紅素經(jīng)肝細胞轉運功能障礙，腸道對膽紅素吸收增強，毛細膽管對葡萄糖醛酸膽紅素的分泌受限等均能引起黃疸。傳統的黃疸可分為溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、阻塞性黃疸、膽汁淤積性黃疸。此外還有新生兒黃疸，其發(fā)病原因較為復雜，可分為生理性（胎兒時(shí)期的無(wú)效造血導致血清膽紅素水平過(guò)高）和病理性黃疸（病因有母嬰血型不合導致溶血性黃疸、先天性膽管閉鎖導致膽道發(fā)育異常等），有引發(fā)核黃疸（膽紅素腦病）的巨大危害。先天性黃疸常在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，多為遺傳性肝臟疾病，可分為非結合性高膽紅素血癥和結合性高膽紅素血癥。
異常代謝
膽紅素異常代謝的原因有很多，常見(jiàn)的有以下幾種：
1.血溶性黃疸會(huì )使人體內的膽紅素增多。當人體的紅細胞自身出現缺陷，如酶缺失、血紅蛋白異常等；或大量紅細胞受外部原因而被破壞，如原蟲(chóng)感染導致的瘧疾、細菌感染導致的霍亂、磺胺類(lèi)藥物、硝基呋喃類(lèi)藥物、奎尼丁、噻唑酮等藥物因素。大量紅細胞損傷的這將導致血液中大量的膽紅素無(wú)法被結合，從而引起高膽紅素血癥（黃疸）。
2.由于新生兒的肝臟發(fā)育尚未完全，肝細胞內的載體蛋白較少，這導致肝細胞對膽紅素的攝取減少。
4.先天性肝細胞結合膽紅素障礙：杜賓–約翰遜綜合征（Dubin-Johnson Syndrome）、羅托綜合征（Rotor Syndrome）、吉伯特氏綜合征（Gilbert Syndrome）
/克里格勒-納亞二氏綜合征（Crigler-Najia）等
5.藥物性黃疸：一些藥物可以和膽紅素競爭與肝細胞中的Z、Y載運蛋白的結合，使得膽紅素的攝取和轉運降低。
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