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穿孔素（穿孔素）

次瀏覽 | 更新時(shí)間：2023-05-22

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穿孔素

穿孔素（英文：Perforin）是人體內一類(lèi)由PRF1基因編碼的“蛋白質(zhì)”。

基本信息

中文名	穿孔素
別名	溶素，細胞溶素
外文名	perforin
分子量	67kD
特點(diǎn)	穿孔素儲存于CTL細胞和NK細胞的
全名	細胞溶素

收起

簡(jiǎn)介

穿孔素(perforin,屬于成孔蛋白pore-forming protein, PFP)是一種分子量為67kD,存在于細胞毒性T淋巴細胞(CTL)和NK細胞胞質(zhì)的細胞毒顆粒中的糖蛋白，又稱(chēng)C9相關(guān)蛋白或溶細胞素（cytolysin），成熟的穿孔素分子由534個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為56-75kDa，IP為6.4，穿孔素分子中央部位170-390之間的氨基酸序列與C9328-560氨酸酸序列約有20%同源性。當與靶細胞密切接觸相互作用后，細胞可釋放穿孔素。穿孔素的作用是在靶細胞膜上形成多聚穿孔素管狀通道，導致靶細胞溶解破壞。在Ca2+存在下，插入靶細胞膜上，并多聚化形成管狀的多聚穿孔素（polyperforin），約含12-16個(gè)穿孔素分子，分子量可達1000kDa。多聚穿孔素在靶細胞膜上形成穿膜的管狀結構，內徑平均16nm。這種異常的通道使Na+、水分進(jìn)入靶細胞內，K+及大分子物質(zhì)（如蛋白質(zhì)）從靶細胞內流出，改變細胞滲透壓，最終導致細胞溶解。此過(guò)程與補體介導的溶細胞過(guò)程類(lèi)似，溶解細胞過(guò)程比較迅速。CTL本身可能釋放A型硫酸軟骨素蛋白聚糖（proteoglycans of chondroitinsulphate A type）、硫酸軟骨素A限制因子（homologous restriction factor,HRF），因此可避免穿孔素對CTL自身細胞的攻擊。

特點(diǎn)

1、穿孔素儲存于CTL細胞和NK細胞的胞漿顆粒中，是這些細胞殺傷靶細胞的主要效應分子。

2、CTL和NK細胞被激活后胞漿顆粒釋放出來(lái)，穿孔素單體可迅速插入靶細胞的胞漿膜，多個(gè)單體聚合形成打孔聚合物，在靶細胞膜上形成不同孔徑的跨膜通道，從而導致靶細胞膜去極化，使細胞外水分進(jìn)入細胞內，一些電解質(zhì)和大分子物質(zhì)流出細胞外，最終引起靶細胞滲透性死亡。

3、對靶細胞進(jìn)行攻擊后的CTL和NK細胞與裂解細胞分離，又可攻擊其他靶細胞。

4、穿孔素形成的孔還可以使顆粒酶進(jìn)入靶細胞，引起靶細胞凋亡。

5、穿孔素還可使一些顆粒分子如顆粒溶解素（granulysin）進(jìn)入靶細胞內，對胞內感染發(fā)揮免疫作用。

主要作用

在乙型病毒性肝炎中的作用

乙肝病毒無(wú)直接致細胞病變作用，肝細胞的損傷是乙肝病毒與機體的免疫系統相互作用的結果。在急性乙肝病毒感染期間，機體通常形成強烈的多克隆、多特異性的T細胞應答，反應可以針對乙肝病毒蛋白的多個(gè)表位，因此，病毒通常被清除，感染呈自限性的過(guò)程。在慢性乙肝病毒感染期間，特異性CD4+和CD8+T細胞的功能均低下，因此病毒難以被清除。CTLs的細胞毒效應是清除肝細胞內乙肝病毒的主要機制。通常，CTLs依賴(lài)兩條獨立的途徑發(fā)揮其細胞毒作用，即穿孔素途徑和凋亡途徑。

在鼠肝炎模型中穿孔素的研究

在乙肝病毒轉基因鼠的研究中，發(fā)現Fas配體（FasL）和穿孔素可以誘導肝臟的損害，但是體內的CTLs必須要同時(shí)激活這兩條信號途徑才能引起對靶細胞的殺傷。給HBV轉基因小鼠過(guò)繼MHC-Ⅰ類(lèi)抗原限制的HBsAg特異性CTLs，可以誘發(fā)典型的急性肝炎。

其免疫病理過(guò)程為：首先，HBsAg特異性CTLs進(jìn)入肝內黏附于HBsAg陽(yáng)性細胞，通過(guò)FasL/Fas和穿孔素途徑導致大部分肝細胞的凋亡和壞死；其次，中性粒細胞等炎性細胞聚集并殺傷肝細胞；再次，在TNF-α和IFN-γ等細胞因子的參與下，大量淋巴細胞、單核細胞浸潤和Kupffer細胞活化，使HBsAg陽(yáng)性肝細胞大量死亡。比較研究顯示，急性土撥鼠肝炎的PBMCs更具細胞毒性，這種毒性的增加完全是由穿孔素介導的。

在乙肝患者中穿孔素的研究

較早的研究發(fā)現，在慢性乙肝患者肝組織中，肝內T淋巴細胞和Kupffer細胞表達穿孔素和顆粒酶B，而正常人肝組織中缺乏這兩種蛋白的表達。Tagashira等在15例慢性乙肝患者肝組織活檢標本中均檢測到穿孔素mRNA，而在脂肪肝、Gilbert綜合征和Dubin-Johnson綜合征等患者的肝組織中則不能檢測到。

半定量分析顯示，慢性乙肝患者肝組織穿孔素mRNA的強度與組織活動(dòng)性指數及血清ALT水平呈正相關(guān)關(guān)系。

在丙型病毒性肝炎中的作用

急性丙型肝炎通常沒(méi)有臨床癥狀，但容易變成慢性肝炎。慢性丙型肝炎的組織學(xué)特征是單個(gè)核細胞的浸潤和肝細胞的壞死和纖維化，但HCV感染的發(fā)病機制仍不十分明了。一方面，HCV可能對肝細胞有細胞病變效應，肝細胞的脂肪變可能是HCV直接導致的，特別是HCV基因3型；另一方面，HCV又被認為是非致細胞病變病毒，HCV感染的患者CTLs在病毒的清除和肝細胞的損傷中發(fā)揮了重要的作用。

在丙肝急性期，研究發(fā)現HCV特異性CD8+T細胞增生低下，表達穿孔素水平較低，溶細胞活性下降和產(chǎn)生干擾素-γ減少。但在急性自限性的丙肝患者中，這種缺陷是短暫的，HCV特異性CD8+T細胞的功能會(huì )因病情的改善而得到恢復。

其他研究

穿孔素蛋白扮演清道夫角色

2010年10月31日，據美國物理學(xué)家組織網(wǎng)報道，澳大利亞和英國的一個(gè)聯(lián)合研究小組發(fā)現，一種被稱(chēng)為穿孔素的蛋白質(zhì)可在細胞膜上打孔，從而殺死體內的無(wú)賴(lài)細胞。他們發(fā)現的這種“刺殺”機制有助于研發(fā)提高免疫力或是根據需要抑制免疫力的新方法。

該研究項目負責人、澳大利亞莫納什大學(xué)的詹姆斯?威什托克稱(chēng)，穿孔素是人體中的死亡武器和清道夫。它們能強行闖進(jìn)被病毒劫持了的細胞或癌細胞中，從而使有毒的酶進(jìn)來(lái)，從內部破壞細胞。沒(méi)有它們，我們的免疫系統就無(wú)法殺死受感染細胞和癌變細胞。

實(shí)驗過(guò)程

澳大利亞莫納什大學(xué)、墨爾本彼得?麥卡勒姆癌癥中心和英國倫敦大學(xué)伯克貝克學(xué)院的研究人員進(jìn)行了為期10年的合作，共同分析穿孔素的蛋白質(zhì)職能，也就是它的結構和功能。

他們利用在澳大利亞的同步加速器，揭示了蛋白質(zhì)的結構。然后通過(guò)伯克貝克學(xué)院強大的電子顯微鏡，根據單個(gè)穿孔素分子的精細結構，構建了穿孔素蛋白在樣本膜上形成孔洞的系列模型，揭示了這種蛋白質(zhì)是如何裝配組合并在細胞膜上打出孔洞的。

新研究也證實(shí)穿孔素蛋白分子跟一些細菌分泌的毒素非常相似，比如炭疽病菌、李斯特菌和鏈球菌。但是，當正常細胞被誤認為是應該清除的細胞時(shí)，穿孔素也會(huì )犯錯誤，這種情況就會(huì )導致自體免疫疾病，比如組織對骨髓移植的排斥。

應用機制

目前（2010年）他們已經(jīng)掌握了穿孔素蛋白發(fā)揮作用的機制，這將為治療癌癥、瘧疾和糖尿病帶來(lái)福音。此外，研究人員也正在尋求一種方法，加強穿孔素在癌癥防御方面的能力，用于治療急性病。同時(shí)，他們也在研究一種抑制劑，抑制穿孔素以克服機體組織的排異反應。

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