鹽酸西替利嗪（H1受體拮抗劑）

功能主治

化學(xué)式

季節(jié)性和常年性過(guò)敏鼻炎，鼻結(jié)膜炎，蕁麻疹，由藥品，食品和昆蟲叮咬引起的過(guò)敏反應(yīng)。

用法

成人 10mg 1次/日。有腎功能障礙的老年人應(yīng)降低用藥劑量，6－12歲兒童10mg1次/日或5mg 2次/日，2-6歲兒童 5mg1次/日。

藥理毒理

鹽酸西替利嗪是人體內(nèi)羥嗪的代謝產(chǎn)物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明鹽酸西替利嗪為一種外周H1受體拮抗劑，可抑制組胺的傳遞及作用，還可抑制參與變態(tài)反應(yīng)的血管活性肽及P物質(zhì)，減少炎癥細(xì)胞的移動(dòng)，有效地抑制皮膚變態(tài)反應(yīng)。本品能明顯地降低組胺對(duì)哮喘病患者所引起的氣管過(guò)敏反應(yīng)，降低由特異過(guò)敏原引起的變態(tài)反應(yīng)。本品無(wú)明顯抗膽堿和抗5-羥色胺作用。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，鹽酸西替利嗪比安慰劑更常見(jiàn)的副作用是口干。體外受體結(jié)合研究證明，本品與其他H1受體無(wú)顯著的親和作用。在有效劑量下，本品不易通過(guò)血腦屏障，且不會(huì)影響中樞神經(jīng)而產(chǎn)生副作用。

鑒別

（1）取本品約10mg，加硫酸2mL，置溫水中，溶液呈黃色，加水稀釋后黃色消失。中華人民共和國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布山東省藥品檢驗(yàn)所審核國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)委員會(huì)審定山東生物藥物研究所提出山東魯南制藥廠本標(biāo)準(zhǔn)自2000年5月27日起試行，試行期2年。保護(hù)期2001年10月29日，保護(hù)期內(nèi)，其它單位不得仿制。

（2）取本品，加水制成每1mL中含20μg的溶液，照分光光度法（中國(guó)藥典1995年版二部附錄IVA）測(cè)定，在230nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在218nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。

（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致。

（4）本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)（中國(guó)藥典1995年版二部附錄III）。

檢查：

酸度

取本品0.5g，加水10mL溶解后，依法測(cè)定（中國(guó)藥典1995年版二部附錄VIH），pH值應(yīng)為1.2～1.8。

溶液的澄清度與顏色

取本品0.3g，加水10mL溶解后，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（中國(guó)藥典1995年版二部附錄IXB）比較，不得更濃；如顯色，與黃色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（中國(guó)藥典1995年版二部附錄IXA第一法）比較，不得更深。有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法（中國(guó)藥典1995年版二部附錄VD）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-稀硫酸（33∶66.7∶0.3）為流動(dòng)相，流速為1mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按鹽酸西替利嗪峰計(jì)算，應(yīng)不低于2000。

測(cè)定法

取本品，加流動(dòng)相制成每1mL中含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取上述溶液適量，加流動(dòng)相制成每1mL中含2μg的溶液，作為對(duì)照溶液，取對(duì)照溶液20μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器的靈敏度，使主成分峰的峰高達(dá)滿刻度的25%；再取供試品溶液20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于總峰面積的1.0%。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)0.5%（中國(guó)藥典1995年版二部附錄ⅧL）。熾灼殘?jiān)”酒?.0g，依法檢查（中國(guó)藥典1995年版二部附錄ⅧN），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%。重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留殘?jiān)婪z查（中國(guó)藥典1995年版二部附錄ⅧH第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十。

甲苯、二氯甲烷、丁酮?dú)埩魷y(cè)定

取本品，照有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法（中國(guó)藥典1995年版二部附錄ⅧP）測(cè)定，甲苯、二氯甲烷及丁酮?dú)埩袅烤坏贸^(guò)0.01%。

含量測(cè)定：

取本品約0.19g，精密稱定，加冰醋酸40mL，溶解后，加醋酸汞試液5mL與喹哪啶紅指示液3滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至粉紅色褪去，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于23.09mg的C21H25ClN2O3·2HCl。

作用

組胺H1受體拮抗劑。用于季節(jié)性或常年性過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏原引起的蕁麻疹及皮膚瘙癢。

適應(yīng)癥

本品適用于呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼部過(guò)敏性疾病，包括常年性變態(tài)反應(yīng)性疾病，如過(guò)敏性皮膚病、尋麻疹、過(guò)敏性鼻炎、眼瘙癢、眼結(jié)膜炎和哮喘等。本品還用于治療各種類型皮膚科過(guò)敏性疾病。如用于慢性、人工性、寒冷性、遲發(fā)壓力性、日光性尋麻疹及異位皮炎等的治療。本品還是蚊蟲叮咬引起的速發(fā)性風(fēng)團(tuán)和速發(fā)性丘團(tuán)及瘙癢的有效藥物。

特點(diǎn)

鹽酸西替利嗪是第二代H1抗組胺藥，為長(zhǎng)效的具選擇性的口服強(qiáng)效抗變態(tài)反應(yīng)藥。H1受體拮抗劑具有良好的抗變態(tài)反應(yīng)，常用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮膚瘙癢、結(jié)膜炎等。鹽酸西替利嗪與其同類藥如苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏相比，其分子具有極性，極少透過(guò)血腦屏障，因而大大減少了中樞鎮(zhèn)靜作用又因選擇性作用于H1受體，對(duì)毒覃堿樣膽堿受體和5-HT受體作用甚微，故于抗膽堿能活性相關(guān)的副反應(yīng)也很少。從國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品使用情況來(lái)看，本品具有強(qiáng)抗變態(tài)反應(yīng)活性，對(duì)縮小組胺引起的風(fēng)團(tuán)面積，本品10mg一片與特菲那定60mg三片等效。本品抑制由組胺介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)“早期”，并進(jìn)一步減少與變態(tài)反應(yīng)“晚期”相關(guān)的炎癥細(xì)胞移行和介質(zhì)釋放。花粉過(guò)敏引起的病人口服10或15mg，一日2次，可有效地減少哮喘、呼吸困難和咳嗽癥狀，且較特非那定60mg，一日2次療效強(qiáng)。本品起效較阿司咪唑（國(guó)內(nèi)商品名：息斯敏）快，基本不被代謝，耐受性良好。

由于鹽酸西替利嗪具有良好的抗過(guò)敏作用副反應(yīng)少且可耐受，具有良好的臨床應(yīng)用前景。但其進(jìn)口品售價(jià)昂貴，不能為廣大患者所普遍接受。因此若能通過(guò)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)，降低其成本，將帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)利益和社會(huì)效益。

隨著現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展，空氣污染日益嚴(yán)重，外界有害物質(zhì)如種種有害氣體、粉塵、致敏微生物和致敏原直接吸入肺部，使呼吸系統(tǒng)疾病（特別是過(guò)敏性鼻炎和哮喘）發(fā)病率和死亡率都在增加。有統(tǒng)計(jì)顯示：高達(dá)25%的世界人口患有不同類型的過(guò)敏性疾病。

本品為口服選擇性組胺H1受體拮抗劑，對(duì)H1受體的親和力是西替利唪的2倍，口服吸收迅速，起效更快，效應(yīng)強(qiáng)而持久（24小時(shí)）。每天服用的劑量?jī)H為西替利嗪的一半。無(wú)明顯抗膽堿和抗5-羥色胺作用，中樞抑制作用較小。服用更為安全，較西替利嗪的無(wú)鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)率更低。未發(fā)現(xiàn)第二代抗組胺藥物（如特非那定、阿斯瞇唑等）所具有的致心律失常作用。

主要適應(yīng)于蕁麻疹、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢癥等。

口服，成人及6歲以上兒童用量為1次/日，5mg。2-6歲兒童，1次/日，2.5mg。

本品耐受性好，不良反應(yīng)輕微且多可自愈，常見(jiàn)不良反應(yīng)有嗜睡、口干、頭痛、乏力等。

用量用法

成人10 mg qd。有腎功能障礙的老年人應(yīng)降低用藥劑量，6-12歲兒童10mg qd或5mg bid，2-6歲兒童5mg qd。

不良反應(yīng)

偶見(jiàn)輕度的困倦、頭痛、頭暈、口干與胃腸道不適。

鹽酸西替利嗪

藥物作用

避免與鎮(zhèn)靜藥合用或飲酒。

藥動(dòng)力學(xué)

口服10mg后，30-60分鐘達(dá)至血藥濃度，1小時(shí)時(shí)血濃度峰值為257μg/L(兒童980μg/L)。食物因素對(duì)吸收程度無(wú)影響，但可以輕微影響吸收速率。本品半衰期為6.7-10.9小時(shí)（兒童6.9-7.1小時(shí)）。鹽酸西替利嗪給藥量93%與血漿蛋白結(jié)合，肝臟僅有少量代謝，首過(guò)效應(yīng)很小。主要以原形通過(guò)腎臟消除。長(zhǎng)期給藥并不改變藥物清除率。

合成

改進(jìn)文獻(xiàn)合成鹽酸西替利嗪的方法，優(yōu)化工業(yè)生產(chǎn)。方法以氯苯和苯甲酰氯為原料，進(jìn)行傅克酰化反應(yīng)。合成出第一個(gè)反應(yīng)中間體；在金屬鋅-氫氧化納體系下，將羰基還原成醇羥基，再經(jīng)過(guò)三氯化磷的鹵置換反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體；最后三步縮合反應(yīng)和一步成鹽反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物，同時(shí)對(duì)目標(biāo)化合物的精制方法進(jìn)行了研究，以達(dá)到其作為醫(yī)藥原料藥的特殊要求．結(jié)果及結(jié)論新的反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，收率高于文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，具有較大的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。

測(cè)定含量

建立鹽酸西替利嗪片的含量測(cè)定方法。方法以水為溶媒，用紫外分光光度法直接測(cè)定鹽酸西替利嗪片中鹽酸西替利嗪的含量。結(jié)果該方法測(cè)得鹽酸西替利嗪平均回收率為98.7%、RSD為0.4%。結(jié)論該方法基質(zhì)不干擾測(cè)定，方法簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確，可用于鹽酸西替利嗪片的質(zhì)量控制。

鹽酸西替利嗪片是一種安全、長(zhǎng)效的高選擇性組胺H1受體拮抗劑，臨床上用于治療應(yīng)變性鼻炎、蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)性疾病。其原料藥采用非水中和滴定法。鹽酸西替利嗪片中由于含有淀粉、硬脂酸鎂等物質(zhì)干擾非水滴定，故此無(wú)法采用非水滴定法測(cè)其片劑含量，依據(jù)鹽酸西替利嗪在紫外區(qū)有最大吸收，我們?cè)谄淦瑒┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中建立了紫外分光光度法測(cè)定鹽酸西替利嗪片的含量測(cè)定方法，本方法克服了基質(zhì)干擾。試驗(yàn)結(jié)果表明，本方法操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，結(jié)果重復(fù)性好，可有效地用于鹽酸西替利嗪片的質(zhì)量控制。

1.儀器與試藥

1.1 儀器：日本島津UV-2201紫外分光光度計(jì)；湘儀AEU-210電子分析天平。

1.2 藥品：氫氧化鈉；鹽酸；鹽酸西替利嗪片

試制產(chǎn)品：鹽酸西替利嗪對(duì)照品原料精制，經(jīng)薄層色譜對(duì)照，無(wú)雜質(zhì)檢出。

2.方法

2.1 吸收光譜繪制分別以水為溶媒配制20μg/ml相當(dāng)濃度的鹽酸西替利嗪對(duì)照品液Ⅰ、鹽酸西替利嗪片溶液Ⅱ及按處方比例配制的空白片劑基質(zhì)溶液Ⅲ，依紫外分光光度法在200～400nm范圍內(nèi)以水為空白掃描。

鹽酸西替利嗪對(duì)照品和鹽酸西替利嗪片的最大吸收峰一致，其水溶液在230nm處有最大吸收，且最大吸收波長(zhǎng)處，基質(zhì)無(wú)干擾。

2.2 線性關(guān)系考察精密稱取105℃干燥至衡重的鹽酸西替利嗪對(duì)照品適量，配制成250μg/mL的水溶液。分別精密吸取此溶液0.4mL、1.0mL、2.0mL、4.0mL、6.0mL、8.0mL于50mL容量瓶中，加水定容至刻度，混勻，得濃度分別為2.0μg/mL、5.0μg/mL、10.0μg/mL、20.0μg/mL、30.0μg/mL、40.0μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別以水為空白在230nm處測(cè)其吸收度，以吸收度對(duì)濃度計(jì)算回歸方程為:A=9.667×10+0.03286C，r=0.9998，線性范圍2.0～40.0 μg/mL。

2.3 回收率測(cè)定按處方比例，精密稱取105℃干燥至衡重的鹽酸西替利嗪對(duì)照品適量，同時(shí)加入成份比例的其他輔料，混勻，精密稱取約相當(dāng)于鹽酸西替利嗪對(duì)照品25mg的量，置50mL容量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，混勻，濾過(guò)，精密吸取續(xù)濾液2～50mL容量瓶中，加水稀釋至刻度，混勻，以水為空白在230nm處測(cè)其吸收度。按線性關(guān)系考察項(xiàng)下計(jì)算含量并計(jì)算其回收率，平均回收率為98.7%，RSD=0.4%，n=6。

2.4 含量測(cè)定取樣品10片，精密稱定，研細(xì)；精密稱取適量（約相當(dāng)于鹽酸西替利嗪25mg）于50mL容量瓶?jī)?nèi)，加水稀釋溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密吸取續(xù)濾液2mL于50mL容量瓶?jī)?nèi)，加水稀釋至刻度；依回收率測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定，3批樣品含量測(cè)定結(jié)果為99.98%、99.86%、100.26%。均值為99.92%，n=3。

2.5 穩(wěn)定性考察取線性關(guān)系考察試驗(yàn)的溶液（20μg/mL）于不同時(shí)間測(cè)其吸收度，共考察8h，間隔1h；結(jié)果表明，溶液在8h之內(nèi)穩(wěn)定，可以滿足測(cè)定要求。

2.6 精密度考察取線性關(guān)系考察試驗(yàn)的溶液（10μg/mL）依含量測(cè)定要求測(cè)其吸收度6次，其吸收度的RSD=0.8%。

2.7 方法穩(wěn)定性考察取同一批號(hào)的鹽酸西替利嗪片分別在不同時(shí)期按含量測(cè)定要求方法測(cè)定含量，共測(cè)5次，求得含量的RSD=0.3%。

3.討論

鹽酸西替利嗪在水、0.1mol/L氫氧化鉀、0.1mol/L鹽酸溶液中易溶，用這三種溶劑配制成含鹽酸西替利嗪約20μg/mL的溶液，依紫外分光光度法在200～400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，結(jié)果表明，其在三種溶劑中吸收曲線基本一致，且在230nm處均有最大吸收波長(zhǎng)。同樣條件下，選擇水為溶劑最為簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，且在230nm處20μg/mL樣品吸收度約為0.5，可以滿足測(cè)定靈敏度要求。

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