制藥行業(yè)
藥品生產(chǎn)行業(yè)在積極貫徹GMP的同時(shí),為醫藥工業(yè)生產(chǎn)服務(wù)的制藥裝備行業(yè)相應提出了《制藥裝備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的通則》等指導性標準,以配合規范的實(shí)施。這里制藥裝備所提出的“符合”與制藥行業(yè)的“貫徹”表達出制造方和使用方兩者有著(zhù)不“符合”就不能很好的“貫徹”,要“貫徹”就必須“符合”的不可分割的聯(lián)系。在討論分離機械產(chǎn)品符合GMP問(wèn)題前,先了解一下制藥行業(yè)GMP的實(shí)施情況,再從制藥裝備產(chǎn)品符合GMP角度來(lái)探討分離機械符合GMP的問(wèn)題。
制藥行業(yè)實(shí)施GMP的概況
GMP源自1962年美國FDA為保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的管理需要應運而生的,1969年世界衛生組織(WHO)將GMP推向了世界,我國在1988年公布GMP后又先后進(jìn)行了兩次修訂,GMP真正得到廣泛重視和強化實(shí)施是在1998年修訂以后。GMP在制藥行業(yè)里有著(zhù)很強的權威性和約束性,其強制貫徹的力度之大前所未有,國家和企業(yè)都投入了相當巨大的精力、財力、物力和人力,國內未取得藥品GMP認證的企業(yè)被叫停;通過(guò)GMP認證的藥品生產(chǎn)企業(yè),其設施、設備、工藝技術(shù)等被大幅更新,生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)條件得到了比較徹底的改變,藥品生產(chǎn)安全和藥品質(zhì)量有了明顯的提高,對藥品生產(chǎn)企業(yè)可以說(shuō)經(jīng)過(guò)的是脫胎換骨的變化。
從GMP的貫徹情況來(lái)看,我國實(shí)行的GMP是以世界衛生組織WHO推薦給各國指導實(shí)施的“國際化”范本為基礎制而定的,與美歐等發(fā)達國家實(shí)行的cGMP又稱(chēng)動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范)還有著(zhù)較大差距,關(guān)鍵是靜態(tài)過(guò)程管理和動(dòng)態(tài)過(guò)程管理的區別。就我國GMP的實(shí)施水平而言,只能說(shuō)明我國藥品的生產(chǎn)管理與國際接上了軌,在國際貿易中我國的“GMP認證”還尚缺乏發(fā)達國家的認可,所以cGMP就成為我國藥品生產(chǎn)管理轉向全過(guò)程質(zhì)量控制與更為有效的實(shí)施目標。 2006年國內出現的“欣弗”事件,是某藥企不嚴格貫徹滅菌規程的一個(gè)典型事例,因此迫切需要GMP朝著(zhù)“治本”方向深化,國家也正在加大整治力度,2006年國家藥品監督專(zhuān)項行動(dòng)收回86張GMP證書(shū),有些企業(yè)受利益驅使,取證中出現借用設備或儀器應付,過(guò)后又停用,其危及公眾用藥的安全。國內中藥、獸藥、食品行業(yè)也都在采用GMP的管理方法,據悉國家食品藥品監督管理局已有組織制定cGMP的考慮。因此,“十一五”期間制藥行業(yè)還將面臨質(zhì)量管理的再次上臺階。
符合GMP是制藥裝備發(fā)展的基本原則
藥品的生產(chǎn)和生產(chǎn)質(zhì)量與制藥設備的因素息息相關(guān),GMP的意義是把影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的人為差錯減到最低,防止一切對藥物的污染、交叉污染和使藥品質(zhì)量下降的發(fā)生,確保藥品安全和生產(chǎn)質(zhì)量的萬(wàn)無(wú)一失,因此決定了制藥裝備的發(fā)展也必須符合這個(gè)原則。 制藥設備在作為藥品生產(chǎn)手段的同時(shí),又是不可忽視的污染因素之一。美FDA曾針對污染輸液所至觸目驚心的藥難事件(即發(fā)生在20世紀60年代一度頻頻爆發(fā)的敗血癥案)展開(kāi)調查,得出的結論出乎意料,并非是企業(yè)沒(méi)做無(wú)菌檢查或違反藥事法規,而是在于無(wú)菌檢查本身的局限性、設備或系統設計的缺陷以及生產(chǎn)過(guò)程的偏差,導致如:(1)設備上的壓力表及溫度顯示與實(shí)際部位的需要并不一致而未達到滅菌要求;(2)設備密封缺陷導致藥品再次受污染等。 另外出現問(wèn)題還涉及制造設備的材料、所使用的介質(zhì)、設備的結構(防靜電、防爆、密封、潤滑、清洗結構)、操作方法以至設備排放(散塵、散熱、廢氣、廢水)等。由于制藥加工設備的設計、制造、使用等環(huán)節都可能存在引發(fā)污染和交叉污染的潛在危險,FDA將其原因歸結為“過(guò)程失控”,故提出對藥品生產(chǎn)環(huán)節進(jìn)行管理和對生產(chǎn)設備進(jìn)行驗證的規定,誕生了GMP,使制藥用設備區別于一般用途機械而處在受監控的狀態(tài),這是GMP對制藥生產(chǎn)設備的明確觀(guān)點(diǎn)。
鑒于GMP有對制藥設備的專(zhuān)門(mén)要求,以及制藥設備所涉及的各種藥物性狀(熱敏性、黏附性、吸濕性、揮發(fā)性、反應等)、劑型(膜劑、膏劑、栓劑、氣霧劑、輸液劑、片劑、膠囊微丸劑等)、制藥工藝方法或過(guò)程(反應、結晶、發(fā)酵、蒸餾、萃取、分離、濃縮、真空及微波干燥、篩分、濕熱及干熱滅菌、粉碎、切制、選別、洗烘、潤炒、藥用純水及純蒸汽制取)等,使得制藥裝備成為一個(gè)跨學(xué)科、融合多領(lǐng)域技術(shù)、多元化產(chǎn)品的特殊性行業(yè)。 在制藥企業(yè)中都設有GMP驗證的專(zhuān)門(mén)組織或機構,設備驗證已成為制藥企業(yè)在設備購置或投用前進(jìn)行的例行工作,并正在成為對質(zhì)量更具說(shuō)服力的一種市場(chǎng)認可方式,無(wú)形中成了使用方選擇、評價(jià)制藥機械產(chǎn)品的一種手段。驗證驅使裝備制造企業(yè)間的產(chǎn)品競爭更加激烈,使制造方不得不關(guān)注自己產(chǎn)品的性能和水平,設備的驗證讓企業(yè)感受到了產(chǎn)品生產(chǎn)與市場(chǎng)的接軌和ISO所提出的社會(huì )責任標準的內涵。
為引導制藥裝備行業(yè)內GMP的開(kāi)展,行業(yè)相繼制定了《制藥裝備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的通則》、《制藥機械(設備)驗證導則》等指導性標準。隨著(zhù)GMP的發(fā)生,產(chǎn)生了URS(用戶(hù)需求標準)、CIP(在位清洗)、SIP(在位滅菌)、TTW(穿墻隔離技術(shù))、無(wú)塵對接傳遞系統、不見(jiàn)陽(yáng)光的結構等許多新的設計方法和新的行業(yè)術(shù)語(yǔ)。GMP對制藥設備的要求基本可歸納有以下方面: 1.凈化、清洗和滅菌方面:凈化,對設備來(lái)講包含兩層意思,即設備自身不對生產(chǎn)環(huán)境形成污染及不對藥物安全構成威脅;清洗和滅菌,設備的在位清洗和在位滅菌技術(shù)(指系統或機構在原安裝位置不作任何移動(dòng)和改變條件下進(jìn)行清洗或滅菌的功能)是有效控制交叉污染的方法,但需設備結構上與控制上的技術(shù)支持。
2.材質(zhì)、外觀(guān)和安全設計方面:制造設備的材料不得對藥品性質(zhì)、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響,應無(wú)毒、耐腐蝕且不與所接觸物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應,不產(chǎn)生吸附作用,不產(chǎn)生微粒;外觀(guān)的簡(jiǎn)潔是達到完全清洗或清潔目的的前提條件;安全保護也包含了兩層意思,一是從藥物安全講,設備不得使藥物性質(zhì)和質(zhì)量發(fā)生改變;二是設備操作和運行的安全及保護性能。
3.結構設計方面:設備中機械動(dòng)力構件與物料等接觸的情況很多,常常又是結構設計上很難處理的(如粉體混合、動(dòng)軸密封等與藥物接觸部分的不良結構極易形成污染)。此外,還涉及到簡(jiǎn)潔和光滑設計、潤滑結構和潤滑劑的選擇、局部百級空氣層流凈化、設備使用中自身因素對環(huán)境和藥物的影響與威脅等方面,都是結構設計須十分注意的。 4.在線(xiàn)檢測、控制和驗證方面:在線(xiàn)檢測、控制是滿(mǎn)足安全和連續化生產(chǎn)的條件,需要數顯、分析、記錄、程控、報警等先進(jìn)技術(shù)的應用。驗證是對制藥設備質(zhì)量進(jìn)行系統確認的有文件證明的活動(dòng),其包括設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認4個(gè)階段,使用方對設備要經(jīng)過(guò)以上驗證,合格后方可投入使用,制藥裝備制造方在研發(fā)階段就必須注重產(chǎn)品設計要符合GMP。
5.相關(guān)公用工程方面:設備不是獨立存在的,制藥設備所用介質(zhì)(水、氣、汽等)和設備發(fā)散因素對藥品生產(chǎn)的安全也有著(zhù)不可忽略的影響,同樣,也涉及到與制藥設備配套設施、設備的接口(工藝口、驗證口、取樣口、檢修口等)。 面對GMP,希望制藥設備設計滿(mǎn)足藥品安全生產(chǎn)“零缺陷”的要求,有些要求對于機械結構設計來(lái)說(shuō)近于苛刻。諸如:(1)容器內零部件結構應無(wú)滯留物料的死角;(2)動(dòng)軸的密封不得向物料一側滲漏;(3)如何實(shí)現CIP與SIP;(4)減少工序暴露;(5)避免工藝上、傳遞上或設備操作上所產(chǎn)生的交叉污染;(6)實(shí)現連續化、無(wú)菌化“不見(jiàn)陽(yáng)光”的密閉生產(chǎn)系統;(7)防止人為差錯。從GMP對制藥設備的嚴格要求來(lái)講,給了制藥裝備結構與功能上很大的研發(fā)和改進(jìn)的空間,形成了制藥裝備“十一五”期間以技術(shù)創(chuàng )新和現代技術(shù)應用為主的競爭發(fā)展時(shí)期。
分離機械如何滿(mǎn)足GMP的討論
分離機械是藥品生產(chǎn)領(lǐng)域中原料藥生產(chǎn)過(guò)程的主要工序設備,制藥生產(chǎn)上使用的最多分離機械為離心機,其設備有:三足式、螺旋式、管式、碟片式、旁濾式、吊袋式等型式的離心機等。由于使用環(huán)境、料液性質(zhì)和工藝條件的特殊性,作為藥用的離心機就需要在設計上有更多地考慮,如材料、結構、物料輸入輸出方式、安全性、勞動(dòng)強度、控制、清洗或消毒滅菌等要適應和滿(mǎn)足藥品生產(chǎn)工藝的要求。在實(shí)施GMP過(guò)程中,制造企業(yè)為適應藥品生產(chǎn),曾為減少人工污染和減輕勞動(dòng)強度研發(fā)了提袋式離心機;為解決藥物的多種腐蝕性和黏附性研制了涂聚苯硫醚離心機;為適于細、粘性物料還研制出旁側過(guò)濾、無(wú)濾餅阻力過(guò)濾的旁濾式離心機等產(chǎn)品。
藥用離心機有對生產(chǎn)中換批、換品種時(shí)有清洗、滅菌要求,而一般用途離心機卻不是主要的。尚具備能夠真正意義上的CIP、SIP功能的離心機幾乎沒(méi)有,設計上缺少清洗、滅菌的裝置和工藝接口、驗證口等,轉鼓內部不易被完全清洗也是主要問(wèn)題。較多的離心機多考慮由人工清洗機器內部,當然不否認人工清洗的洗凈效果,但作為藥用設備應從防止各種污染源、避免再次受到污染的角度考慮,CIP、SIP被證實(shí)是最有效的方案。在藥品生產(chǎn)中離心機的清洗通常要每班或每批進(jìn)行,滅菌一般是每幾批確定為一個(gè)滅菌周期,每次滅菌要經(jīng)清洗、吹凈、通蒸汽并持續數小時(shí)完成。按照GMP思路,我們對藥用離心機具有的清洗、滅菌功能和其實(shí)際清洗、滅菌的效果不能看作是一回事,其功能的效果必須要通過(guò)驗證加以證實(shí),離心機的清洗滅菌需要建立一個(gè)由生物指示劑和熱電偶等組成的驗證系統。 藥用離心機的使用功能需求是制造者最為關(guān)注的問(wèn)題,就制藥行業(yè)使用的情況看,因藥物的物質(zhì)種類(lèi)繁多、性狀的差異很大,從藥物制備來(lái)說(shuō),物料粉碎得細對藥物有效成分析出有利,相應提取率會(huì )越好,但藥渣黏度相對會(huì )越大,造成固液分離難度增大,成為困擾分離效率與卸料的難題,使得一部分離心機不適用。相對而言,刮刀式卸料是一種較有效的方法,但刮刀式離心機在進(jìn)料的自動(dòng)控制、有效清除殘渣層和CIP功能上尚需優(yōu)化。
為防止污染可考慮對離心機傳動(dòng)部分與工作部分隔離安裝不同潔凈室區的“穿墻”結構的設計,國外已有全密閉離心干燥機將離心、洗滌、干燥過(guò)程和裝料工藝集中設計在一個(gè)設備中,脈沖氣體100%下料,消除藥物暴露的隱患,主要可用于無(wú)菌、高活性等產(chǎn)品,克服了離心機不能徹底干燥的問(wèn)題,實(shí)現了密閉加高效的生產(chǎn)工藝。此外,在努力減輕勞動(dòng)強度與減少周轉上,提袋式、翻袋式和旁濾式離心機是一種效率較高、可保證晶粒完整的機型。在連續化生產(chǎn)的思路啟發(fā)下,可考慮多工序或多工步合一的設計,固相沉淀和液相過(guò)濾功能合一的分離機械將有利于提高過(guò)濾分離效果,也規避了為提升離心機分離因數所受材料強度和轉速的限制。另外,發(fā)酵是制藥的重要工藝,全發(fā)酵液萃取在國外已進(jìn)入工業(yè)化,我國仍是空白,實(shí)現全發(fā)酵液萃取高效破乳劑及三相分離機是關(guān)鍵。 企業(yè)在經(jīng)歷GMP實(shí)施過(guò)程后,開(kāi)始設法解決離心機操作靠使用者經(jīng)驗為主、物料轉移、清洗靠人工等問(wèn)題,也著(zhù)眼與相關(guān)系統接口上建立自動(dòng)控制功能的開(kāi)發(fā)。
結語(yǔ)
本文從制藥行業(yè)實(shí)施GMP的概況入手,闡述了符合GMP是制藥裝備發(fā)展的基本原則,并以此討論了藥用離心機。對藥用離心機的發(fā)展,筆者認為應從這些方面努力:(1)了解制藥工藝需求是發(fā)展藥用離心機的前提;(2)應著(zhù)力在程序自動(dòng)控制、人機隔離操作、易清潔、可消毒滅菌結構、在線(xiàn)分析和不同性狀物料分離方式的研究與改進(jìn);(3)在向功能全、污染小、控制高水平、提高無(wú)菌化操作水平等方向還是大有“文章”可做的。