神經(jīng)絲蛋白（神經(jīng)元細胞質(zhì)中發(fā)現的中間絲）

神經(jīng)絲

神經(jīng)絲

NF

神經(jīng)絲的蛋白質(zhì)

神經(jīng)絲的蛋白質(zhì)組成在不同的動(dòng)物門(mén)中變化很大。大多數人都知道哺乳動(dòng)物的神經(jīng)絲。歷史上，哺乳動(dòng)物神經(jīng)絲最初被認為僅由三種蛋白質(zhì)組成，稱(chēng)為神經(jīng)絲蛋白L（低分子量;NFL），M（中等分子量;NFM）和H（高分子量; NFH）。這些蛋白質(zhì)是從軸突運輸的研究中發(fā)現的，通常被稱(chēng)為“神經(jīng)絲三聯(lián)體”。然而，現在很明顯，哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統中的神經(jīng)絲也含有蛋白質(zhì)間隔物并且周?chē)窠?jīng)系統中的神經(jīng)絲也可含有蛋白質(zhì)外周蛋白。因此，哺乳動(dòng)物神經(jīng)絲是多達五種不同蛋白質(zhì)的雜聚物：NFL，NFM，NFH，internexin和外周蛋白，并且認為神經(jīng)絲僅由神經(jīng)絲三聯(lián)體蛋白組成是不正確的。此外，很明顯，五種神經(jīng)絲蛋白可以在不同的神經(jīng)細胞類(lèi)型和不同的發(fā)育階段以不同的組合和不同的化學(xué)計量進(jìn)行組合。任何給定神經(jīng)細胞中神經(jīng)絲的精確組成取決于當時(shí)該細胞中神經(jīng)絲蛋白的相對表達水平。例如，NFH表達在發(fā)育中的神經(jīng)元中是低的并且在有髓神經(jīng)的神經(jīng)元中在出生后增加。在成人神經(jīng)系統中，小的無(wú)髓鞘軸突中的神經(jīng)絲含有更多的外周蛋白和更少的NFH，而大的有髓鞘軸突中的神經(jīng)絲含有更多的NFH和更少的外周蛋白。III類(lèi)中間絲亞基，波形蛋白，在發(fā)展神經(jīng)元和幾個(gè)非常不尋常的神經(jīng)元在與IV類(lèi)蛋白質(zhì)，如所述關(guān)聯(lián)成人表達水平的神經(jīng)元的的視網(wǎng)膜。

三聯(lián)蛋白基于它們的相對大小（低，中，高）命名。通過(guò)SDS-PAGE測定的每種蛋白質(zhì)的表觀(guān)分子量大于從氨基序列預測的質(zhì)量。這是由于這些蛋白質(zhì)的異常電泳遷移，并且由于其高帶電荷氨基酸含量和廣泛的磷酸化，對于神經(jīng)絲蛋白質(zhì)M和H而言尤其極端。所有三種神經(jīng)絲三聯(lián)蛋白都含有長(cháng)鏈富含谷氨酸和賴(lài)氨酸殘基的多肽序列，NF-M尤其是NF-H也含有多個(gè)串聯(lián)重復的絲氨酸磷酸化位點(diǎn)。這些位點(diǎn)幾乎都含有肽賴(lài)氨酸 - 絲氨酸 - 脯氨酸（KSP），并且磷酸化通常在軸突而非樹(shù)突神經(jīng)絲上發(fā)現。人NF-M具有13個(gè)這些KSP位點(diǎn)，而人NF-H由兩個(gè)等位基因表達，其中一個(gè)產(chǎn)生44個(gè)和其他45個(gè)KSP重復。

神經(jīng)絲組裝和結構

與其他中間絲蛋白一樣，神經(jīng)絲蛋白都具有共同的中心α螺旋區，稱(chēng)為桿結構域，因為其棒狀三級結構，側翼為氨基末端和羧基末端結構域，其大部分是非結構化的。兩個(gè)神經(jīng)絲蛋白的棒結構域二聚化形成α-螺旋卷曲螺旋。兩個(gè)二聚體以交錯的反平行方式締合以形成四聚體。該四聚體被認為是神經(jīng)絲的基本亞基（即結構單元）。四聚體亞基并排結合形成單位長(cháng)度的長(cháng)絲，然后端對端退火形成成熟的神經(jīng)絲聚合物，但這些亞基在聚合物中的精確組織尚不清楚，主要是因為異質(zhì)蛋白組合物和不能結晶神經(jīng)絲或神經(jīng)絲蛋白。結構模型通常假設細絲橫截面中有八個(gè)四聚體（32個(gè)神經(jīng)絲多肽），但線(xiàn)性質(zhì)量密度的測量表明這可以變化。

神經(jīng)絲蛋白的氨基末端結構域含有許多磷酸化位點(diǎn)，并且似乎對細絲組裝期間的亞基相互作用很重要。羧基末端結構域似乎是缺乏α螺旋或β折疊的固有無(wú)序結構域。神經(jīng)絲蛋白的不同大小主要是由于羧基末端結構域長(cháng)度的差異。這些結構域富含酸性和堿性氨基酸殘基。NFM和NFH的羧基末端結構域最長(cháng)，并通過(guò)磷酸化和糖基化等翻譯后修飾進(jìn)行廣泛修飾。體內。它們從燈絲主干徑向突出，形成高度帶電和非結構化區域的密集刷狀邊界，類(lèi)似于瓶刷上的刷毛。已經(jīng)提出這些熵性褶皺區域以限定每個(gè)細絲周?chē)呐懦鈪^域，有效地將細絲與它們的鄰居間隔開(kāi)。以這種方式，羧基末端突出物最大化了神經(jīng)絲聚合物的空間填充性質(zhì)。通過(guò)電子顯微鏡觀(guān)察，這些區域顯示為稱(chēng)為側臂的投影，似乎與相鄰的細絲接觸。

神經(jīng)絲功能

在軸突中特別高濃度的脊椎動(dòng)物神經(jīng)元中發(fā)現神經(jīng)絲，其中它們全部沿軸突的長(cháng)軸平行排列，形成連續重疊的陣列。已經(jīng)提出它們用作增加軸突直徑的空間填充結構。它們對軸突直徑的貢獻取決于軸突中神經(jīng)絲的數量及其填充密度。軸突中神經(jīng)絲的數量被認為是由神經(jīng)絲基因表達決定的和軸突運輸。長(cháng)絲的填充密度由它們的側臂確定，側臂限定了相鄰長(cháng)絲之間的間距。側臂的磷酸化被認為增加了它們的延展性，通過(guò)相鄰長(cháng)絲的側臂之間的二價(jià)陽(yáng)離子的結合增加了相鄰長(cháng)絲之間的間距

在發(fā)育早期，軸突是狹窄的過(guò)程，包含相對較少的神經(jīng)絲。那些成為有髓鞘的軸突會(huì )累積更多的神經(jīng)絲，從而推動(dòng)其口徑的擴張。在軸突生長(cháng)并與其靶細胞連接后，軸突的直徑可能增加多達五倍。這是由于從神經(jīng)細胞體輸出的神經(jīng)絲數量增加以及它們的運輸速度減慢引起的。在成熟的有髓鞘軸突中，神經(jīng)絲可以是單個(gè)最豐富的細胞質(zhì)結構并且可以占據大部分軸突橫截面區域。例如，大的有髓鞘軸突可在一個(gè)橫截面中包含數千個(gè)神經(jīng)絲。

具有神經(jīng)絲異常的突變小鼠具有類(lèi)似于肌萎縮側索硬化的表型。^[1]

神經(jīng)絲運輸

除了它們在軸突中的結構作用外，神經(jīng)絲也是軸突運輸的貨物。軸突中的大多數神經(jīng)絲蛋白在神經(jīng)細胞體內合成，在那里它們在約30分鐘內迅速組裝成神經(jīng)絲聚合物。這些組裝神經(jīng)絲聚合物沿軸突運輸微管動(dòng)力由微管軌道運動(dòng)蛋白。細絲雙向移動(dòng)，即朝向軸突尖端（順行）和朝向細胞體（逆行），但凈方向是順行。長(cháng)絲在短時(shí)間尺度（秒或分鐘）上以高達8μm/s的速度移動(dòng)，平均速度約為1μm/s。然而，較長(cháng)時(shí)間尺度（小時(shí)或天）的平均速度很慢，因為運動(dòng)非常罕見(jiàn)，包括由長(cháng)時(shí)間停頓中斷的短暫沖刺。因此，在長(cháng)時(shí)間尺度上，神經(jīng)絲在軸突運輸的緩慢組成部分中移動(dòng)。

臨床和研究應用

已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多針對神經(jīng)絲蛋白的特異性抗體并且可商購獲得。這些抗體可用于使用免疫熒光顯微鏡或免疫組織化學(xué)檢測細胞和組織中的神經(jīng)絲蛋白。此類(lèi)抗體廣泛用于鑒定組織切片和組織培養中的神經(jīng)元及其過(guò)程。VI類(lèi)中間絲蛋白巢蛋白在發(fā)育中的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)中表達。巢蛋白被認為是神經(jīng)干細胞的標志物，并且該蛋白的存在被廣泛用于定義神經(jīng)發(fā)生。隨著(zhù)發(fā)育的進(jìn)行，這種蛋白質(zhì)會(huì )丟失

神經(jīng)絲抗體也常用于診斷性神經(jīng)病理學(xué)。用這些抗體染色可以區分神經(jīng)元（神經(jīng)絲蛋白的陽(yáng)性）和神經(jīng)膠質(zhì)（神經(jīng)絲蛋白的陰性）。

使用神經(jīng)絲蛋白作為神經(jīng)退行性疾病中軸突損傷的生物標志物也具有相當大的臨床意義。當神經(jīng)元或軸突退化時(shí)，神經(jīng)絲蛋白被釋放到血液或腦脊髓液中。因此，腦脊液和血漿中神經(jīng)絲蛋白的免疫測定可用作神經(jīng)疾病中軸突損傷的指標。NFL是肌萎縮側索硬化癥，多發(fā)性硬化癥以及最近亨廷頓氏病的疾病監測的有用標志物。

定義

構成神經(jīng)細胞軸突中間絲的蛋白質(zhì)。由三種特定的蛋白亞基（NF-L，NF-M，NL-H）組裝而成。其功能是提供彈性使神經(jīng)纖維易于伸展和防止斷裂。