CTLA-4（白細胞分化抗原）

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又名CD152，是一種白細胞分化抗原，是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，而CTLA-4與B7分子結合后誘導T細胞無(wú)反應性，參與免疫反應的負調節。基因重組的CTLA-4 Ig可在體內外有效、特異地抑制細胞和體液免疫反應，對移植排斥反應及各種自身免疫性疾病有顯著(zhù)的治療作用，毒副作用極低，是目前被認為較有希望的新的免疫抑制藥物。

1987年，Pierre Golstein及其同事鑒定了細胞毒性T淋巴細胞抗原4或CTLA-4。1995年11月，Tak Wah Mak和Arlene H. Sharpe的實(shí)驗室通過(guò)敲除小鼠基因，獨立發(fā)表了關(guān)于CTLA-4作為T(mén)細胞活化負調節因子的功能的發(fā)現。幾個(gè)實(shí)驗室以前的研究使用的方法無(wú)法明確定義CTLA-4的功能，并且是相互矛盾的。

CTLA4是免疫球蛋白超家族的成員，其由活化的T細胞表達并將抑制信號傳遞給T細胞。CTLA4與T細胞共刺激蛋白CD28同源，并且兩種分子在抗原呈遞細胞上分別與CD80和CD86（也稱(chēng)為B7-1和B7-2）結合。CTLA-4以比CD28更大的親和力和親合力結合CD80和CD86，因此使其能夠勝過(guò)CD28的配體。CTLA4向T細胞傳遞抑制信號，而CD28傳遞刺激信號。CTLA4也在調節性T細胞（Tregs）中發(fā)現并有助于它們的抑制功能。通過(guò)T細胞受體和CD28的T細胞活化導致CTLA-4的表達增加。

CTLA-4在T細胞中起作用的機制仍然存在爭議。生化證據表明，CTLA-4為T(mén)細胞受體（TCR）募集磷酸酶，從而減弱信號。自第一次出版以來(lái)，這項工作在文獻中仍未得到證實(shí)。最近的研究表明，CTLA-4可以通過(guò)從抗原呈遞細胞的膜中捕獲和去除B7-1和B7-2而在體內起作用，從而使得它們不能用于觸發(fā)CD28。

除此之外，已發(fā)現樹(shù)突狀細胞（DC） - Treg相互作用導致Fascin-1的隔離，Fascin-1是免疫突觸形成所必需的肌動(dòng)蛋白成束蛋白，并且將抗原呈遞DC中的Fascin-1依賴(lài)性肌動(dòng)蛋白極化傾向于Treg細胞粘附區。雖然它在T調節細胞脫離后是可逆的，但是這種必需的細胞骨架成分的隔離導致DC的昏睡狀態(tài)，導致T細胞引發(fā)減少。這表明Treg介導的免疫抑制是一個(gè)多步驟的過(guò)程。除CTLA-4 CD80 / CD86相互作用外，細胞骨架對DC-Treg免疫突觸的肌成束蛋白依賴(lài)性極化可能起關(guān)鍵作用。

CTLA-4也可通過(guò)PI3激酶調節細胞運動(dòng)和/或信號傳導發(fā)揮作用早期多光子顯微鏡研究觀(guān)察完整淋巴結中的T細胞運動(dòng)似乎證明了所謂的“反向停止信號模型” 。在該模型中，CTLA-4逆轉了T細胞與抗原呈遞細胞（APC）之間牢固接觸所需的TCR誘導的“終止信號”。然而，這些研究比較了CTLA-4陽(yáng)性細胞，其主要是調節細胞并且至少部分激活，具有CTLA-4陰性幼稚T細胞。這些細胞在多個(gè)方面的差異可以解釋這些結果中的一些。已經(jīng)分析了體內抗體對CTLA-4的影響的其他群體對無(wú)反應性T細胞的運動(dòng)性幾乎沒(méi)有或沒(méi)有影響。抗體到CTLA-4在體內使用時(shí)，通過(guò)結合并由此消耗的調節性T細胞可發(fā)揮附加的效果。

該蛋白質(zhì)含有細胞外V結構域，跨膜結構域和細胞質(zhì)尾部。已經(jīng)表征了編碼不同種型的替代剪接變體。膜結合的同種型起到通過(guò)二硫鍵相互連接的同型二聚體的作用，而可溶性同種型起單體的作用。細胞內結構域類(lèi)似于CD28，因為它沒(méi)有內在的催化活性，含有一個(gè)能夠結合PI3K，PP2A和SHP-2的YVKM基序和一個(gè)能夠結合SH3的富含脯氨酸的基序。含蛋白質(zhì)。CTLA-4在抑制T細胞應答中的第一個(gè)作用似乎是直接通過(guò)TCR-近端信號蛋白如CD3和LAT的SHP-2和PP2A去磷酸化。CTLA-4還可通過(guò)與CD28競爭CD80 / 86結合而間接影響信號傳導。CTLA-4也可以結合PI3K，盡管這種相互作用的重要性和結果是不確定的。

該基因的變異與1型糖尿病，格雷夫斯病，橋本氏甲狀腺炎，乳糜瀉，系統性紅斑狼瘡，甲狀腺相關(guān)性眼眶病，原發(fā)性膽汁性肝硬化和其他自身免疫性疾病有關(guān)。

CTLA-4基因的多態(tài)性與自身免疫性疾病如自身免疫性甲狀腺疾病和多發(fā)性硬化癥有關(guān)，盡管這種關(guān)聯(lián)通常很弱。在系統性紅斑狼瘡（SLE）中，發(fā)現剪接變體sCTLA-4異常產(chǎn)生并且在患有活動(dòng)性SLE的患者的血清中發(fā)現。

CTLA4的種系單倍體不足導致CTLA4缺乏或CHAI疾病（CTLA4單倍體不足與自身免疫浸潤），這是一種罕見(jiàn)的免疫系統遺傳疾病。這可能導致免疫系統失調，并可能導致淋巴細胞增殖，自身免疫，低丙種球蛋白血癥，反復感染，并可能略微增加淋巴瘤的風(fēng)險。CTLA-4突變首先由來(lái)自Gulbu Uzel博士史蒂芬博士荷蘭和邁克爾Lenardo博士群體之間的合作描述國立過(guò)敏癥和傳染病，托馬斯·弗萊舍博士從美國國立衛生研究院臨床中心在國家衛生研究所以及它們在2014年的合作者在同一年博多Grimbacher博士，希蒙坂口博士露Walker博士和David桑瑟姆博士和其合作者的組之間的合作所描述的相似的表型。

CTLA4突變以常染色體顯性遺傳方式遺傳。這意味著(zhù)一個(gè)人只需要一個(gè)父母的一個(gè)異常基因。一個(gè)正常副本不足以補償一個(gè)異常副本。顯性遺傳意味著(zhù)大多數具有CTLA4突變的家族已經(jīng)影響了具有突變的家族中每一代的親屬。

具有CTLA4突變的癥狀性患者的特征在于免疫失調綜合征，包括在許多器官中廣泛的T細胞浸潤，包括腸，肺，骨髓，中樞神經(jīng)系統和腎。大多數患者有腹瀉或腸病。淋巴結病和肝脾腫大也很常見(jiàn)，自身免疫也是如此。受自身免疫影響的器官各不相同，但包括血小板減少癥，溶血性貧血，甲狀腺炎，I型糖尿病，牛皮癬和關(guān)節炎。呼吸道感染也很常見(jiàn)。重要的是，臨床表現和疾病過(guò)程是變化的，一些人受到嚴重影響，而其他人幾乎沒(méi)有表現出疾病。這種“可變表現力”，即使在同一家族中，也可能引人注目，可以通過(guò)生活方式，暴露于病原體，治療效果或其他遺傳修飾因素的差異來(lái)解釋。這種情況被描述為具有不完全的疾病外顯率。當某些人不能表達這種特性并且看起來(lái)完全沒(méi)有癥狀時(shí)，即使他們攜帶等位基因，也可以說(shuō)Penetrance是不完整的。外顯率估計約為60%。

臨床癥狀是由免疫系統異常引起的。大多數患者發(fā)生至少一種免疫球蛋白同種型水平降低，并且在T調節細胞中具有低CTLA4蛋白表達，效應T細胞的過(guò)度活化，低轉換記憶B細胞和循環(huán)B細胞的進(jìn)行性喪失。

一旦確診，治療基于個(gè)體的臨床狀況，可能包括自身免疫和免疫球蛋白缺乏的標準管理。最近的一項研究治療了一名患有CTLA4模擬物CTLA4-Ig（例如abatacept）的韓國CHAI疾病患者，并且能夠控制免疫活動(dòng)并改善患者癥狀。定期服用abatacept可改善患者的嚴重貧血和腹瀉（3L /天），并使3年的住院治療結束。

CTLA4的相對較高的結合親和力使其成為自身免疫疾病的潛在療法。CTLA4和抗體（CTLA4-Ig）的融合蛋白已用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的臨床試驗。的融合蛋白CTLA4-Ig的是可商購的作為ORENCIA（阿巴西普）。最近由FDA批準的第二代形式的CTLA4-Ig被稱(chēng)為belatacept，其基于來(lái)自隨機化III期受益（Belatacept評估腎保護和功效作為第一線(xiàn)免疫抑制試驗）研究的有利結果。它被批準用于對Epstein-Barr病毒（EBV）致敏的患者進(jìn)行腎移植。

相反，人們越來(lái)越關(guān)注阻斷CTLA4的可能治療益處（使用針對CTLA的拮抗性抗體，例如ipilimumab（2011年FDA批準用于黑色素瘤）作為抑制免疫系統對腫瘤的耐受性的手段，從而提供潛在有用的免疫治療策略。癌癥患者。這種療法是第一次批準的免疫檢查點(diǎn)封鎖療法。另一種（尚未批準）是tremelimumab。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎授予James P. Allison和Tasuku Honjo“因為他們通過(guò)抑制負免疫調節來(lái)發(fā)現癌癥治療”。

已證明CTLA-4與以下因素相互作用：

AP2M1，CD80，CD86，SHP-2，PPP2R5A。