Toll樣受體（1980年發(fā)現的蛋白質(zhì)分子）
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Toll樣受體
1980年發(fā)現的蛋白質(zhì)分子
新近研究發(fā)現，TLR能結合機體自身產(chǎn)生的一些內源性分子（即內源性配體）。免疫佐劑可增強抗腫瘤免疫，其分子和細胞機制得到進(jìn)一步闡明TLR也在其中扮演重要角色。由于腫瘤在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可以產(chǎn)生一些能被TLR識別的內源性配體，所以TLR在腫瘤免疫監視中可能發(fā)揮了一定作用。
基本信息
| 中文名 | Toll樣受體 |
| 外文名 | Toll-like receptors |
| 別名 | TLR |
| 類(lèi)型 | |
| 發(fā)現時(shí)間 | 1980年 |
分子概述
Toll樣受體（Toll-like receptors,TLR）是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類(lèi)重要蛋白質(zhì)分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR是單個(gè)的跨膜非催化性蛋白質(zhì)，可以識別來(lái)源于微生物的具有保守結構的分子。當微生物突破機體的物理屏障，如皮膚、粘膜等時(shí)，TLR可以識別它們并激活機體產(chǎn)生免疫細胞應答。
發(fā)現歷史
早在19世紀人們了解到微生物致病的概念后，就想到多細胞生物體中應該存在這樣的分子，它們能夠識別微生物特有的分子，從而識別入侵的微生物。早在100多年前，人們就開(kāi)始尋找這樣的分子。德國著(zhù)名細菌學(xué)家科赫的弟子理查德菲佛(Richard Pfeiffe)創(chuàng )造了”內毒素“一詞來(lái)稱(chēng)呼革蘭氏陰性細菌中能夠造成動(dòng)物發(fā)熱和休克的一種成分。后來(lái)人們發(fā)現這種物質(zhì)是大多數革蘭氏陰性細菌產(chǎn)生的脂多糖(LPS）。人們又發(fā)現，另外一些分子，如細菌脂肽、鞭毛蛋白、非甲基化DNA等，能夠激發(fā)宿主的保護性應答，但是如果這樣的應答持續過(guò)久或者強度過(guò)大，就會(huì )造成傷害。于是人們從邏輯上推定機體中必定存在這樣的分子的受體，它們可以向機體發(fā)出存在感染的警報。然而時(shí)隔多年人們卻沒(méi)有找到這樣的受體。
1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蠅胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)現有一個(gè)基因決定著(zhù)果蠅的背腹側分化，將其命名為T(mén)oll基因。1988年，Hashimoto等人發(fā)現Toll基因編碼一種跨膜蛋白質(zhì)，并闡明了Toll蛋白的結構。1991年，Gay等人發(fā)現，Toll蛋白在結構上與哺乳動(dòng)物中一種天然免疫功能分子——白細胞介素1受體（IL-1R）具有同源性：二者的細胞質(zhì)部分相似。這第一次提示了人們Toll可能和免疫有關(guān)。1994年，Nomura等人首先報道了人中的Toll樣受體。然而當時(shí)Toll的免疫學(xué)功能沒(méi)有得到闡明，所以人們仍然認為T(mén)oll樣受體是和哺乳動(dòng)物的發(fā)育有關(guān)的。不過(guò)，兩年之后的1996年，Jules A.Hoffmann和他的同事們發(fā)現Toll在果蠅對真菌感染的免疫中起著(zhù)重要作用，從而確立了Toll的免疫學(xué)意義。翌年，Charles Janeway和Ruslan Medzhitov闡明了一種Toll樣受體（后來(lái)被命名為T(mén)LR4）能夠激活與適應性免疫有關(guān)的基因。Bruce A.Beutle隨后發(fā)現TLR4能夠探測LPS的存在。后來(lái)他們又發(fā)現，如果使小鼠中的TLR4突變而喪失功能，小鼠不會(huì )對LPS起反應。
后來(lái)，科學(xué)家們用基因打靶的方式使其他各種TLR喪失功能進(jìn)行了研究。結果人們認為，每種TLR可識別不同的一類(lèi)分子。
自此，人們不但揭示了Toll樣受體在免疫學(xué)上的意義，也揭開(kāi)了100多年前人們尋找的那個(gè)謎底。
受體結構
所有Toll樣受體同源分子都是Ⅰ型跨膜蛋白，可分為胞膜外區，胞漿區和跨膜區三部分。
Toll樣受體胞膜外區主要行使識別受體及與其他輔助受體(co-receptor)結合形成受體復合物的功能。Toll樣受體的胞漿區與IL-1R家族成員胞漿區高度同源(IL-1R介導的信號傳導系統和機制與果蠅類(lèi)似)，該區稱(chēng)為T(mén)oll-IL-1受體結構域(Toll-IL-1 receptor domain，TIR結構域)。TIR具有嗜同性相互作用(homophilic interaction)，藉此來(lái)募集下游含有TIR的信號分子，組成信號復合體。但是二者胞外部分不相關(guān)，TLR胞膜外區為有17個(gè)～31個(gè)亮氨酸富集的重復序列(Leucine rich repeats，LRRs)，并且都含有3個(gè)胞外段輔助蛋白即MD-1、MD-2和RP105，參與對疾病相關(guān)分子模式（PAMP）的識別；而IL-1R為Ig樣的結構，在哺乳動(dòng)物中，一些胞漿蛋白也存在TIR域，如2種信號接受蛋白，MyD88和TIR域的接受子蛋白(TIR domain-containing adaptor protein，TIRAP)，二者在TIR信號傳導中起作用。
受體分類(lèi)
目前，在哺乳動(dòng)物及人類(lèi)中已經(jīng)發(fā)現的人TLRs家族成員有11個(gè)。其中了解比較清楚的有TLR2，TLR4，TLR5和TLR9。人的TLRs家族基因定位分別是定(TLR1，2，3，6，10)4號染色體，9號染色體(TLR4)，1號染色體(TLR5)，3號染色體(TLR9)，x號染色體(TLR7，8)。
根據TLRs細胞分布特征，可將其分為普遍存在型(TLR1)、限制存在型(TLR2、TLR4、TLR5)及特異存在型(TLR3)3類(lèi)。
根據染色體的位置、基因結構和氨基酸序列，人的TLRs受體可以分為5個(gè)亞科，即TLR2，TLR3，TLR4，TLR5和TLR9。TLR2亞科有TLR1，TLR2，TLR6和TLR10；TLR9亞科有TLR7，TLR8和TLR9；TLR3，TLR4和TLR5各自形成一個(gè)亞科。
受體分布
受體功能
Toll樣受體在天然免疫中的識別作用
●TLR4可以識別革蘭氏陰性菌脂多糖(LPS)，還可識別宿主壞死細胞釋放的熱休克蛋白(heat-shockproteins，HSP)，體內類(lèi)肝素硫酸鹽和透明質(zhì)酸鹽降解的多糖部分以及局部的內源性酶的級聯(lián)活化反應也可激活TLR4。
●TLR2的配體較TLR4的廣泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂肪酸(LTA)阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。
●TLR3特異識別病毒復制的中間產(chǎn)物ds-RNA，從而激活NF-кB和干擾素IFN-β前體。DoyleS E等證實(shí)，抗TLR3單克隆抗體能抑制成纖維細胞IFN-β的產(chǎn)生。Christopher A等證實(shí)TLR3還具有調控鼻病毒對人支氣管細胞感染的能力，這也說(shuō)明了TLR3在宿主抵抗活病毒中發(fā)揮重要的作用。
●TLR7識別咪喹啉家族低分子量的咪唑莫特、R-848和R-847等。
TLR7、TLR8和TLR9高度同源，與其他TLR不同，它們在細胞內涵體中起作用，吞噬和包膜溶解后結合它們的配體，可識別微生物的核酸。
另外，TLR對配體的識別，不同類(lèi)型的TLRs可以組合，從而識別不同的PAMPs，如TLR1與TLR6可以協(xié)同TLR2對不同的PMAPs分子進(jìn)行組合識別；TLR7可能同TLR9組合來(lái)介導CpG激活免疫細胞。其中TLR4/TLR4和TLR9/TLR9是以同源二聚體的形式進(jìn)行；而TLR2/TLR4、TLR2/TLR6和TLR7/TLR8為異源二聚體，還有的二聚體中有一個(gè)亞單位尚未確定，如TLR3/TLR、TLR5/TLR。
Toll樣受體在獲得性免疫系統中的作用
首先，Toll樣受體在獲得性免疫中的具有識別作用。機體最強的抗原呈遞細胞——樹(shù)突細胞可表達TLR。借助TLR識別LPS、GpG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支桿菌的細胞壁成分等具有PAMP的分子，樹(shù)突細胞被活化而成熟，提供獲得性免疫的共刺激信號。因此TLR是微生物成分引起樹(shù)突細胞活化的橋梁。
第二，Toll樣受體對獲得性免疫應答類(lèi)型具有調控作用。多數TLRs活化后可以誘導抗微生物防御系統，產(chǎn)生IL-1β、IL-6和TNF以及趨化型細胞因子，從而調節機體Th1和Th2兩種方面的平衡。
具體地說(shuō)，TLR3、TLR7/TLR8、TLR9在病毒核酸成份的刺激下，誘導機體產(chǎn)生I型干擾素，后者發(fā)揮抗病毒免疫作用。TLR2和TLR4激活DC后產(chǎn)生不同的細胞因子和化學(xué)激活因子。TLR4主要產(chǎn)生IL-12 p70，IFN-γ介導蛋白(IP-10)及轉錄IFN-β。TLR2刺激則優(yōu)先表達IL-8和IL-23。這些可溶性細胞因子誘導T輔助細胞向有利于殺滅病原的方向分化產(chǎn)生細胞免疫應答或體液免疫應答。尤其是IL-12和IP-10能夠刺激T細胞產(chǎn)生IFN，促使Th細胞分化為T(mén)h1細胞。如果缺乏IL-12則分化為Th2細胞。
另一方面，TLR2優(yōu)先激活p19的轉錄。p19是近期才被證明的一種可以和p40形成雜二聚體的蛋白，與IL-12具有相似的作用。TLR4激動(dòng)劑可刺激大量產(chǎn)生IP-10。IP-10是不同細胞對IFN-γ、微生物成分應答后產(chǎn)生的CXC化學(xué)激活因子，可對單核細胞、NK細胞產(chǎn)生化學(xué)吸附作用，更重要的是Th1型細胞優(yōu)先表達IP-10受體CXCR3，但TLR2刺激DC不能表達IP-10。
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